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癌症不仅是遗传变异的效果，其生涯环境 ——微环境（TME）的复杂性更是调养成败的要津。其中，纤维炎症反馈（Fibroinflammation）手脚TME的中枢特征，在肿瘤发生、改造与耐药中饰演着“双刃剑”脚色。这如故过由成纤维细胞与先天免疫细胞协同运转，通过纤维化（ECM重塑）与慢性炎症捏续重塑肿瘤生态。交融纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新轻松口。
一、肿瘤细胞怎么“操控”纤维炎症？
癌细胞内在致癌和肿瘤阁下路线通过运转调整TME纤维化和炎症的格外细胞信号传导，产生了一个成心于癌细胞存活、增殖和改造的复杂生态系统。
1. 激活CAFs：肿瘤开释TGF-β、IL-6等因子，刺激附进的干系成纤维细胞（CAFs）分泌更多胶原卵白，导致ECM硬化，酿成物理樊篱规章药物渗入。
2.招募免疫“叛军”：癌细胞开释CXCL12、VEGF等趋化因子，召募并极化巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs），使其分泌促炎细胞因子（如IL-1β、IL-10），进一步加重纤维炎症。
3. “恶性轮回”信号轴：CAFs与TAMs通过TGF-β、IL-6等通路互相激活，酿成正反馈轮回，鼓动ECM格外千里积与免疫阁下。
二、CAFs的异质性
成纤维细胞是肿瘤微环境中最蹙迫的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发扬着多重作用。成纤维细胞的异质性理解时不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中饰演着不同的脚色。举例，位于肿瘤角落的肌成纤维CAFs通过分泌LOX卵白交联胶原，酿成抽象基质进攻T细胞浸润；而肿瘤中枢的iCAFs则通过IL-6等招募免疫阁下性髓系细胞，营造“冷肿瘤”微环境。
1.肌（myCAFs）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生ECM的能力。CAFs通过产生多数的胶原卵白和其他ECM因素，促进肿瘤的孕育和侵袭。此外，CAFs还能通过分泌多种细胞因子和孕育因子，调整肿瘤微环境中的免疫反馈。
2.炎症性成纤维细胞（iCAFs）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-1β，来调整肿瘤微环境中的免疫反馈。iCAFs是非招募免疫阁下性细胞，如（Tregs）和髓源性阁下细胞（MDSCs），从而阁下抗肿瘤免疫反馈。
3.抗原呈递成纤维细胞（apCAFs）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，是非激活T细胞，但它们在肿瘤微环境中时常被阁下。apCAFs的存在可能标明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性时常不及以阁下肿瘤的孕育。
4.肿瘤阁下性成纤维细胞：这些细胞具有阁下肿瘤孕育的特质，通过产生抗炎细胞因子或阁下ECM的产生来终结。可是，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步考虑。
-04-三、纤维炎症怎么“改写”肿瘤免疫情状？
纤维炎症反馈与肿瘤免疫情状密切干系。一方面，纤维炎症反馈通过产生多数的 ECM 因素，酿成物理樊篱，规章免疫细胞的浸润，从而阁下抗肿瘤免疫反馈。另一方面，纤维炎症反馈还是非通过调整免疫细胞的极化和功能，进一步阁下抗肿瘤免疫反馈。纤维炎症通过以下机制将 TME 推向免疫阁下的山地：
1. 物理樊篱：ECM硬化酿成“沙漠化”区域，亚博ag百家乐进攻CD8+ T细胞浸润（免疫摒除型肿瘤）。
2. 生化压制：CAFs分泌CXCL12勾通T细胞名义的CXCR4受体，将其“诱捕”在肿瘤外围；TGF-β获胜阁下T细胞活性，并指引调整性T细胞（Treg）扩增。
3. 巨噬细胞极化：CAFs通过IL-34–CCL8轴驱使巨噬细胞向M2型（促诞生表型）回荡，分泌IL-10、PD-L1等阁下免疫草率。
4. 血管无理：格外ECM导致血管渗漏，加重肿瘤缺氧，进而指引VEGF过度分泌，酿收遵循失调的血管汇聚，进一步规章免疫细胞运载。
在胰腺癌等“冷肿瘤”中，纤维炎症主导的ECM信号与基质硬度阁下免疫活性；而“热肿瘤”（如部分玄色素瘤）虽存在T细胞浸润，但因CAFs多数抒发PD-L2、FASL等，仍可能导致免疫调养无效。
05四、攻克纤维炎症的破局之说念
CAF在癌症发展经过中发扬的促瘤作用使其成为抗癌调养的理思靶点。CAF导向的抗癌计策时常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、卑劣效应器和CAF激活表型的渊博化。
抗CAF调养主要相接在通过靶向特定名义标志物去除CAF，举例成纤维细胞活化卵白（FAP）。以FAP+CAF为主义的DNA疫苗增多了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的计策，如FAP-CAR-T细胞调养和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫挫折，上调促炎细胞因子，增多抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。
Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被阐述注解是一种灵验的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。
另一种计策是靶向CAF的卑劣效应器和/或信号通路，包括CAF生息的细胞因子和趋化因子。举例，针对IL-6、IL-6R和IL-6卑劣JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增素性疾病和本身免疫性疾病，以阁下FAP+CAF指引促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增多癌细胞增殖和改造，并负性调整T细胞和NK细胞毒性活性。
除IL-6外，靶向TGF-β信号的调养剂还不错过问CAF的激活或减少CAF的数目，从而阁下肿瘤孕育并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶阁下剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而扼杀经典路线的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了考虑。
此外，靶向CAF还不错将促肿瘤性CAF的激活情状归附为相对静止情状或肿瘤阁下表型。维生素D调养可指引基质重编程，使CAF活化表型渊博化，阁下炎症和纤维化，升迁化疗药物的继承和胰腺星状细胞的存活率。
-06-
结语
纤维炎症反馈如团结张交汇的网，连气儿着肿瘤进展、免疫逃遁与调养耐药。跟着对CAFs异质性和动态互作的深远交融，靶向纤维炎症的计策正从“纰漏型”走向“精确化”。改日，勾通多组学期间、新式药物寄递系统和跨学科协作，咱们有望将“促癌微环境”回荡为“调养轻松口”，让更多患者受益于这场癌症调养的变革。
参考尊府：
1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166.
2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17.
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