发布日期：2024-11-10 18:36 点击次数：196
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健康东说念主群血糖和血脂保管在一个狭小的生理鸿沟，保握稳态（Homeostasis）。机体征战了复杂的调控体系保管糖脂代谢的稳态，内分泌激素 （胰岛素和胰素等激素） 和相应的靶器官 （肝脏、骨骼肌和脂肪等） 在其中起紧要作用【1】。进餐时，葡萄糖等养分物资插足血液轮回，胰岛素分泌会增多，促进靶器官吸收血液中葡萄糖，裁减血糖，促进糖原和脂质合成【2】；而在饥饿情况下，血糖相对偏低，胰高血糖素分泌会增多，促进肝脏糖原见地和糖异生，保管血糖踏实【3】；胰高血糖素等升糖激素还能促进脂质见地，供给机体所需能量【3,4】。在养分多余和臃肿情况下，糖和脂代谢稳态保管通路发生很是，导致糖和脂代谢出现繁芜，促进高血糖、高脂血症和代谢有关脂肪性肝病等代谢性疾病的发生【1,2】。现在，中国有栽种30%的成年东说念主患有代谢抽象征【5】。有计划怎样保管代谢稳态以及稳态失调导致代谢性疾病发生的机制相等紧要，可为退守或调治代谢性疾病提供新的药物靶点。
2025年2月28日，哈尔滨工业大学陈政团队在Science杂志上发表题为Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling的有计划论文。该有计划揭示了肝脏ALKBH5通过两种孤苦机制调控GCGR和mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态的作用机制。
陈政团队从RNA协调卵白角度有计划意志代谢稳态调控和代谢性疾病发病机制。RNA协调卵白是一类协调RNA双链和单链的卵白，不错调控好多RNA加工经过，包括RNA加帽、加尾、修饰、可变剪切、转运、定位、踏实性和翻译等【6】。好多RNA协调卵白是保管生命举止所必需【6】。但是有些实考据据领导某些RNA协调卵白不错反应激素和养分景象变化，调控糖代谢或脂代谢稳态，进而调遣代谢性疾病发生。陈政团队定名这些RNA协调卵白为代谢有关RNA协调卵白（Metabolism-related RNA-binding proteins） ，建议新不雅点，即某些代谢有关RNA协调卵白不错整合调控糖脂代谢稳态，并调控代谢性疾病的发生。
为筛选出潜在的整合调控糖脂代谢稳态的代谢有关RNA协调卵白，陈政团队征战了具有立异性的筛选策略，筛选出既含有PKA识别motif （RRXS/T） 、又可被胰高血糖素-cAMP-PKA磷酸化、并在代谢性疾病模子db/db BKS小鼠肝脏中权贵上调的RNA协调卵白，从而松懈出具有潜在的糖脂代谢整合调控功能的代谢有关肝脏RNA协调卵白。通过定量卵白质组、PKA识别motif分析和磷酸化卵白质组分析，筛选出代谢有关肝脏RNA协调卵白ALKBH5（mRNA m6A去甲基化酶） 。
陈政团队发现ALKBH5在臃肿糖尿病小鼠和病东说念主肝脏中很是高抒发，况兼它反应胰高血糖素-PKA信号，在S362发生磷酸化，导致其从细胞核滚动到细胞浆，百家乐ag厅投注限额协调Gcgr mRNA m6A修饰区域，引起m6A去甲基化，踏实Gcgr mRNA，保管GCGR信号通路和糖代谢稳态。S362位点磷酸化和去甲基化酶活在保管GCGR信号通路和糖代谢稳态中至关紧要。小鼠肝本色细胞特异Alkbh5基因敲除 （Alkbh5-HKO） 或S362A突变裁减了GCGR抒发和下贱信号通路，出现相对低的血糖，并抵牾高脂指点的高血糖和糖耐量损害。与ALKBH5 WT比较，其去甲基化酶活突变弗成逆转Alkbh5-HKO导致的GCGR信号通路下落和血糖下落的表型，也弗成增强GCGR信号通路和促进肝脏糖异生。小鼠肝本色细胞特异敲除Alkbh5抵牾高脂指点的代谢有关脂肪性肝病、高脂血症和肝损害，主要原因是PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信号、脂质合成有关卵白 （SCD1和FASN） 息争放脂肪酸吸收有关卵白CD36均清楚下调。然则，PI3K的经典上游胰岛素受体 （Insulin receptor, INSR） 在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中的抒发及活化莫得变化。经过对32个不错激活PI3K的受体酪氨酸激酶 （Receptor tyrosine kinase, RTKs） 进行分析，笃定EGFR的抒发和磷酸化裁减是 Alkbh5 -HKO导致PI3K-mTORC1信号通路下落的主要原因。在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，不错逆转PI3K-mTORC1信号通路，进而逆转缓解的代谢有关脂肪性肝病和血脂表型。分子机制方面，ALKBH5以不依赖去甲基化酶活，而依赖两个loop Q145-G152 and C231-E242特异协调Egfr增强子DNA，促进Egfr转录，调控EGFR-PI3K-mTORC1信号通路和脂代谢稳态。在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补GCGR不错逆转血糖表型，但莫得影响代谢有关脂肪性肝病和血脂表型；而在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，不错逆转缓解的代谢有关脂肪性肝病和血脂表型，但莫得影响血糖表型。去甲基化酶活突变体H205A弗成逆转GCGR信号通路和血糖表型，但不错逆转EGFR-mTORC1信号通路和代谢有关脂肪性肝病及血脂表型；而loop缺失突变体ΔQ145-G152 或ΔC231-E242弗成逆转EGFR-mTORC1信号通路和代谢有关脂肪性肝病及血脂表型，但不错逆转GCGR信号通路和血糖表型。这些数据揭示ALKBH5以两种孤苦机制调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态。
终末，为了有计划靶向肝脏ALKBH5的调治后劲，陈政团队使用靶向肝脏Alkbh5 mRNA的AAV-shRNA或GalNAc偶联修饰siRNA，发现它们均能很好地裁减肝脏ALKBH5水平，可灵验裁减糖尿病小鼠（db/db BKS小鼠）的高血糖和高脂血症，并缓解代谢有关脂肪性肝病，为代谢性疾病药物征战提供了新靶点。
陈政有计划员为该有计划论文的通信作家。博士有计划生丁凯欣、张志鹏和韩正滨副讲解为该论文的并排第一作家。团队成员石磊、李新志、刘玉桐和李振智参与部单干作。卵白质谱履行取得赵冲冲、王志强和赵一夔的匡助，卵白结构分析取得何元政和李明晖有计划员的支撑。本有计划还取得广东省科学院微生物有计划所谢黎炜有计划员、哈尔滨医科大学崔逸峰主治大夫、北京大学陈晓伟履行室和复旦大学黄河履行室的纵情支撑。
肝脏代谢有关RNA协调卵白ALKBH5整合调控糖脂代谢稳态的作用机制形状图
https://doi.org/10.1126/science.adp4120
参考文件
1. L. Chen et al., Regulation of glucose and lipid metabolism in health and disease. Science China. Life sciences 62, 1420-1458 (2019).
2. M. C. Petersen, G. I. Shulman, Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological reviews 98, 2133-2223 (2018).
3. A. Zeigerer et al., Glucagon's Metabolic Action in Health and Disease. Comprehensive Physiology 11, 1759-1783 (2021).
4. G. F. Grabner, H. Xie, M. Schweiger, R. Zechner, Lipolysis: cellular mechanisms for lipid mobilization from fat stores. Nature metabolism 3, 1445-1465 (2021).
5. J. Lu et al., Metabolic Syndrome Among Adults in China: The 2010 China Noncommunicable Disease Surveillance. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 102, 507-515 (2017).
6. S. Gerstberger, M. Hafner, T. Tuschl, A census of human RNA-binding proteins. Nature Reviews Genetics 15, 829-845 (2014).
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