尽管交叉偶联计策不错收场芳醇杂环的功能化，但对易得填塞烃进行对映聘请性C(sp3)–H烷基化以构建C(sp3)–C(sp3)键仍然是一项劳作的挑战。
鉴于此，武汉大学孔望清教学与平媛媛副磋磨员形态了一种镍催化的烯烃对填塞杂环进行对映聘请性C(sp3)–H烷基化的次序，为C(sp3)–C(sp3)键的立体聘请性构建提供了一种有用的计策。使用易得且强健的烯烃和浅易的填塞氮和氧杂环四肢前手性亲核试剂，偶联响应在慈祥要求下进行，并发达出平时的畛域和高官能团耐受性。此外，也曾收场了填塞烃与烯基硼酸酯的对映聘请性和非对映聘请性C(sp3)–H烷基化，从而粗略合成含有1,2-相邻C(sp3)立体中心的多功能烷基硼酸酯。作家还展示了该次序在自然产物和药物的后期修饰以及一系列手性构件和自然产物的对映聘请性合成中的应用。关系磋磨后果以题为“Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。
半年前，孔望清教学就也曾发表一篇《nature chemistry》。
【响应进展】
本文先容了一种新式镍催化对映聘请性次序，通过将填塞杂环中的惰性 C(sp³)–H 键与未活化的烯烃偶联，径直对其进行功能化。具体而言，支配双氢原子转念(HAT)–镍催化机制，无需预功能化底物或导向基团，从而进步原子经济性和操作浅易性。体系始于浅易吡咯烷和未活化烯烃之间的模子响应。
图1.通过C(sp3)-H烷基化立体聘请性构建C(sp3)-C(sp3)键。
接撰述者系统地磋磨了种种参数以优化响应：（1）HAT氧化剂的聘请：如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)和其他N–F试剂，但这些氧化剂被讲授是无效的。筛选过氧化物标明，过氧化二异丙苯(DCP)是最好聘请。二叔丁基过氧化物(DTBP)等替代品的滚动率较低，而过氧化苯甲酰(BPO)则无法产生家具。（2）配体效应：对映聘请性和效率对配体环境高度敏锐。诚然传统配体（举例Pyrox和早期BOX类型）无效，但双（恶唑啉）配体C5位上的空间位阻增多（如L6和L7所示）可带来权贵改善。在0°C乙酸乙酯中使用NiBr₂·DME、手性双（恶唑啉）L8、三甲氧基硅烷四肢氢化物源、KHCO₃四肢碱、Zn四肢复原剂、DCP同期四肢氧化剂和HAT剂的优化系统中，响应产率为69%（分裂率为61%），e.e.为97%。
Table 1.响应优化
Table 2.径直立体聘请性C（sp 3）-使用烯烃的填塞杂环的H烷基化
（3）底物畛域和官能团耐受性——在成就优化要求后，在平时的底物畛域内探索了该响应。当先，烯烃畛域：生效地参与了种种未活化烯烃，包括单取代和1,1-二取代类型。致使不错滚动环烯烃，含杂环的烯烃（举例具有咔唑、吲哚或呋喃基序的烯烃）响应雅致。芳基/烷基氯和溴、甲硅烷基和醚等功能基团耐受性雅致。一个疏淡兴味的收尾是，当使用辛烯区域异构体羼杂物时，区域特异性滚动会产生具有出色对映体过量的单一区域异构体——这关于加工工业烯烃原料具有显明上风。杂环畛域：除了吡咯烷，其他填塞氮杂环（哌啶、氮杂环庚烷和氮杂环庚烷）和氧杂环（四氢呋喃、四氢吡喃和氧杂环丁烷）也在改良的要求下参与。不同的N保护基（苯甲酰、叔丁氧羰基和新戊酰）是兼容的。该次序致使粗略聘请性烷基化具有事前存在的立体中心的底物，从而收场高非对映聘请性。
Table 3. 底物拓展
Table 4.C(sp 3)-H的对映异构烷基化和烷基硼酸烷基化的烷基化
【合成应用】
新次序的实质影响在于其在复杂和生物活性分子合成中的应用。所开荒的响应已被整合到自然产物和药物的合成门道中，讲授了其在后期功能化和种种化中的实用性。一个主要亮点是吡咯烷生物碱的合成。用尽心聘请的烯烃对吡咯烷底物进行烷基化，然后进行脱保护和环化，仅用三个要领即可高效制备自然产物，举例(R)-bgugaine和(R)-irnidine。这比传统次序有了显明改良，AG真人百家乐下载不管是在要领经济性方面照旧立体化学猖狂方面。该次序进一步彭胀到重要中间体的合成：(S)-硫辛酸：丙酮保护的1,3-二醇与符合的烯烃烷基化，然后脱保护，提供(S)-硫辛酸的重要中间体。这种分子以其抗HIV和抗肿瘤特质而著名，收获于烷基化要领中收场的高对映聘请性。(–)-四氢利普司他汀：使用不同烯烃的访佛计策产生了一种中间体，最终导致(–)-四氢利普司他汀，一种有用的不成逆脂肪酶扼制剂。该次序在慈祥要求下操作和耐受种种功能组的智商关于这些合成至关遑急。该响应的多功能性通过其在复杂分子后期修饰中的应用得到进一步讲授。源自自然糖（葡萄糖和岩藻糖）和类固醇骨架（雌酮）的烯烃生效烷基化，产生的产物可四肢高档中间体。此外，源自萘普生、阿立哌唑、非布索坦、非诺贝特酸、磺胺吡啶和塞来昔布等药物的烯烃被滚动为具有高产率和立体聘请性的烷基化产物。这种修饰复杂分子支架的智商突显了该次序在药死一火学和药物开荒中的后劲。另一个遑急应用波及使用烯基硼酸酯来生成具有两个相邻立体中心的产物。响应要求流程修改以适合烯基硼酸酯，何况得到了具有出色对映体和非对映体猖狂的烷基硼酸酯（进一步合成滚动中的多功能中间体）。
图 2. 该合同在生物活性自然产物不合称合成中的应用。
【机理磋磨】
作家进行了平时的机理实际，以了解响应的潜在途径。这些磋磨鸠合于解放基中间体的参与、镍物种的作用以及决定响应立体化学收尾的要领。主要有解放基拿获实际、能源学同位素效应(KIE)磋磨、镍中间体的作用、镍氧化复原和过氧化物复原。基于通盘的实际收尾，作家提议了以下机制（转头在图3中）：（1）激励：与手性配体（物资A）配位的Ni(I)物资被过氧化物(DCP)氧化，酿成Ni(II)物资(B)以及烷氧基解放基。（2）氢原子转念(HAT)：烷氧基解放基从填塞杂环中抽取氢原子，生成以碳为中心的解放基(F)。（3）Ni-H物种的酿成：同期，Ni(II)物种与硅烷发生金属转念，生成Ni-H物种(C)。（4）迁徙插入和链行走：Ni-H物种快速迁徙插入烯烃，生成烷基-Ni(II)中间体(D)。由于可能发生β-氢化物搁置和再行插入，该中间体不错互相滚动成更强健的线性异构体(E)。（5）解放基拿获：然后，以碳为中心的解放基(F)与线性烷基-Ni(II)中间体(E)连合，以立体聘请性形式酿成Ni(III)复合物(G)。（6）复原搁置：临了，从Ni(III)中间体进行复原搁置，生成最终烷基化产物，同期再生Ni(I)催化剂。关于波及烯基硼酸酯的响应，α-硼基导向效应不错强健中间体，退缩链行走并允许酿成邻位立体中心。
图 3. 填塞杂环化合物C( sp3 )-H烷基化的机理磋磨及提议的机理。
【转头】
本文报谈了一种镍催化的填塞杂环化合物的对映聘请性C(sp3)–H烷基化响应，该响应使用烯烃，为C(sp3)–C(sp3)键的立体聘请性构建提供了一种有用的计策。还开荒了一种使用烯基硼酸酯的填塞烃的对映聘请性和非对映聘请性C(sp3)–H烷基化响应，以合成含有1,2-相邻C(sp3)立体中心的多功能烷基硼酸酯。此外，该计策的合成服从已通过自然产物和药物的后期功能化以及药物关系分子的对映聘请性合成得到证据。
起首：高分子科学前沿
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