发布日期：2024-04-29 13:45 点击次数：165
在畴昔十年间，好多核心神经系统（CNS）肿瘤的病领会诊已从单纯的组织学设施鼎新为组织学与分子检测相连接的设施，从辛劳毕了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进周折为更灵验休养战略的进度较为滞后。不外，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性标志物的检测来改善这一景况。本综述探讨了成东说念主最常见CNS肿瘤病领会诊的一些新进展。本文简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床真义真义亚组的识别和这些肿瘤中预测标志物的评估价值，并提供了与免疫休养（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）关系的（潜在）预测性生物标志物的更详确信息。此外，还简要总结了欺骗分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了移动性CNS肿瘤中令东说念主照顾的（预测性）标志物。在本综述的临了部分，以表格神色列举了一些可能好发于成东说念主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东说念主CNS肿瘤的病理医师提供联系“新进展”的有用信息。
接洽配景
一个多世纪以来，CNS肿瘤的病领会诊主要依赖于对组织标本的显微镜查验。但是，在畴昔十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的意志马上进步，发生了创新性的鼎新。事实上，好多CNS肿瘤的会诊设施已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）设施鼎新为组织学与分子检测相连接的设施，从而产生了“组织分子会诊”。
伸开剩余96%谢全国卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版更正版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初次通过组织学与分子特征相连接的格式来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物标志物被纳入动作某些肿瘤类型的孤独分级尺度。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理查验中的关节组成部分。
鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展马上，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床关系性，变得颇具挑战性。为治理这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便成立了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病领会诊中与临床关系的改进内容。
值得瞩想法是，在畴昔十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种至极有价值的器用。这一器用往往能普及会诊准确性，从而有助于已毕最好的患者不竭以及挑选适合纳入临床老师的患者。除了普及会诊精度外，这种设施还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊老例实践中的高效器用。但是，在某些情况下，仍需接收多种检测格式才能作念出明确会诊。此外，为已毕最好的组织分子会诊，至关进犯的是，应由教化丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，况且要连接临床、影像学、组织学和基因组配景来阐释检测成果。
与CNS肿瘤会诊在临床上取得的权臣进展酿成显著对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高等别胶质瘤和移动性肿瘤，虚浮更灵验的休养设施。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东说念主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的休养有筹画。在此配景下，不错识别出三类（分子）标志物：会诊标志物，有助于对肿瘤进行分类；预后标志物，可见知肿瘤的恶性程度；以及预测标志物，能说明对特定休养有筹画产生响应的可能性。有些标志物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测关系性。从先验角度来说，只须当给患者实施或虚假施某种特定休养，至少部分取决于该预测性标志物的存在与否时，对该预测性标志物的评估才专诚想真义。
本综述探讨了成东说念主最常见的CNS肿瘤，即成东说念主型迷漫性胶质瘤、脑膜瘤和CNS移动瘤病领会诊方面的“新进展”。在简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床真义真义的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性标志物的价值后，著述将更深远地表现与免疫休养设施（可能）关系的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于欺骗分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS移动瘤中（可能）令东说念主照顾的预测性标志物，并筹商一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅适度，本文不筹商成东说念主CNS肿瘤病领会诊其他（可能）令东说念主照顾的方面。尽管如斯，但愿本综述能为认真会诊成东说念主CNS肿瘤的执业病理医师提供有用且相对易于通晓的信息开头。
成东说念主型迷漫性胶质瘤
在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个家眷：成东说念主型迷漫性胶质瘤；儿童型迷漫性初级别胶质瘤；儿童型迷漫性高等别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东说念主神经肿瘤学实践中，发源于脑执行的绝大多数原发性肿瘤王人与成东说念主型迷漫性胶质瘤家眷的肿瘤联系。这个家眷中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，临了一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型分辩的。
进犯的是（况且与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东说念主组织学上较初级别的迷漫性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型迷漫性星形细胞瘤，如果存在TERT运行子突变、EGFR扩增和/或出现无缺7号染色体赢得合并无缺10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。
天然一些接洽证实了这些分子标志物对迷漫性胶质瘤分级具有预后影响，但目下越来越明确的是，至极是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“孤单性TERT运行子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的迷漫性胶质瘤，并不一定表现出4级肿瘤的特点。Muench等东说念主的一项接洽笃定了这类“仅TERT运行子突变”的迷漫性胶质瘤的一个私有亚组，其特征为无显著的血管增生，细胞密度不一，有时近似胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样助长模式，偶尔捎带PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5笃定为一个单独的甲基化簇）被指定为高等别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比拟，其患者生计期如实权臣延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。
图1
近二十年来，成东说念主型迷漫性胶质瘤中最广为东说念主知的预测性标志物是MGMT运行子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的设施大幅增多。最近的一项接洽标明，具有“着实非甲基化”MGMT运行子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者不可从TMZ休养中获益，这强调透露解所作念检测的准确性很进犯。
最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以选拔靶向休养的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为尺度休养的一部分。此外，有报说念称，对于除手术外未接受过其他前期休养的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH扼制剂沃拉西德尼（vorasidenib）休养可权臣普及无进展生计期，并延前途行下一次打扰的时期。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床老师的配景下推敲。同期，合理检测是为个体患者在资本与收益之间找到顺应均衡的关节。
成东说念主型迷漫性胶质瘤免疫休养的预测标志物
比年来癌症休养的主要冲破之一是免疫休养战略的发展。这些战略使好多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的休养发生了创新性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高等别胶质瘤的尺度休养有筹画在很大程度上仍保抓不变。鉴于免疫疗法在部分红东说念主型迷漫性胶质瘤患者中取得了巧合的得手，况且这些肿瘤的休养选拔有限，接洽者在此回顾目下可用的预测性生物标志物，以及病理学家若何协助领导这些肿瘤的免疫休养。
免疫休养设施包括免疫查验点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。但是，尽管在多项I期和II期临床老师中展现出远景，但触及胶质瘤免疫休养的III期临床老师均未达到其主要尽头。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者触及多种同步的免疫扼制经过。因此，的确不错深信，需要通过生物标志物来恰当筛选患者，并接收和洽免疫休养战略。正如Scolyer偏激共事所倡导的，向新援救免疫休养的范式鼎新也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于引发免疫系统。
肿瘤突变负荷（TMB）：
高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生广阔肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫休养设施可能是有益的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总和，以每兆碱基（Mb）的突变数目来暗意。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金尺度。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性老师中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被笃定为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药休养响应的有用预测生物标志物。但是，该接洽摈斥了胶质瘤。在一项大型胶质瘤接洽（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，况且在258例中只须15例（5.8%）。
一项针对接受ICB休养的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型回顾性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的生计率并未普及。但是，该接洽并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否接受过TMZ休养。后极少很进犯，因为TMB是一种定量评估，即它臆测的是突变总和，却不推敲这些突变的类型或功能真义真义。并非统共突变王人会产生新的肿瘤新抗原，而且并非统共新抗原王人会引发相易的免疫响应。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的接洽标明，由细胞毒性化疗指点产生的新抗原虽增多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB休养响应欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东说念主的接洽标明，经TMZ休养后出现 “赢得性” TMB - H的胶质瘤，其特征为虚浮显著的T细胞浸润、存在泛泛的肿瘤内异质性、患者生计率低以及对PD - 1阻断休养的响应率低。
MMRD和POLE/POLD1突变：
错配确立瑕疵（MMRD）的特征是错配确立卵白复合物遭到粗疏，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）关系，亦然实体瘤中ICB休养响应的一个预测盘算，尽管该接洽再次将胶质瘤摈斥在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇详细征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配确立瑕疵（CMMRD）详细征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变散逸性出现。癌症基因组图谱接洽采集对91对匹配的胶质母细胞瘤及往往组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的迷漫性高等别胶质瘤患者存在MMR突变。
Hadad等东说念主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项接洽，识别出一个私有的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇详细征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年纪较小（中位年纪50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未娇傲出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数和洽变异），仅1例出现TERT运行子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“迷漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。进犯的是，这些患者中有5例接受了ICB休养，他们的中位总生计期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫休养能带来益处。另一种与MMRD关系的肿瘤甲基化模式是“原发性错配确立瑕疵型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比拟，无论组织学或分子特征若何，这些患者的预后王人更差，其表现与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤十分。
TMB高的另一个原因是DNA团员酶校对瑕疵，这是由DNA团员酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD关系的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的特等突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，况且可能对ICB休养产生响应。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤频频具有权臣的巨细胞特征（举例图2）。值得瞩想法是，POLE突变的肿瘤不仅表现出高TMB（事实上，频频为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。
对于患有CMMRD和/或DNA团员酶校对瑕疵的胶质瘤患者的病例禀报娇傲，他们对ICB休养有显著响应。但是，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的接洽发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该接洽未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。目下正在开展更大范围的临床接洽，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。
对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测频频是第一步，想法是检测细胞核染色的缺失情况。在一项接洽中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，成果娇傲6.7%（2/30）的病例MLH1绝对缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。统共至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项接洽成果一致，该接洽标明基于IHC检测的MMR瑕疵与高TMB高度一致。但是，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高等别胶质瘤的前瞻性接洽中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测娇傲至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB休养中获益。经过进一步的基因分析发现，统共这些病例的微卫星均闲逸。但是，使用TMZ等烷化剂休养可能会选拔出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，况且越来越明确的是，这种 “赢得性” 的MMRD胶质瘤频频对PD - 1阻断休养响应欠安。
PD-L1免疫组织化学：
PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1连接产生扼制信号，在扼制细胞毒性T细胞功能方面阐述关节作用，从而匡助肿瘤已毕免疫逃遁。由于接收不同的IHC检测设施、评分格式及阈值，高等别胶质瘤中PD - L1阳性的报说念发生率差异权臣。在各项接洽中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种权臣差异主要源于对成果的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等本领差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东说念主2015年发表的一项接洽引入了肿瘤比例评分（TPS）动作胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，而后该系统在后续接洽中被泛泛接收。禁止目下，尚无接洽标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB休养的叮属率之间存在统计学上的权臣关系性。
肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步松开了PD - L1 IHC动作ICB疗效预测生物标志物的效用。PD - L1抒发频频局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时期和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色成果。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学接洽价值，但动作胶质瘤ICB休养可靠的预测生物标志物，它仍有不及。
肿瘤免疫微环境（TIME）组成：
肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后关系，举例在玄色素瘤中等于如斯。目下，东说念主们对于将TIME组成动作免疫休养的预测标志物抓续照顾。相对于其他癌症，高等别胶质瘤因免疫细胞浸润注意，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会赢得巨噬细胞表型，基于形态学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们频频被归为肿瘤关系小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能关系，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫查验点激活（如PD - L1抒发）扼制细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），以致班师刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良生计结局关系。因此，TAMs已成为休养打扰的靶点，举例CSFR1扼制剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。但是，尚无针对TAMs的临床老师进展到II期以后。
与TAMs比拟，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为注意，频频占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 调度性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。天然一些接洽不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的真义真义有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、朽迈和耗竭等机制而功能失调。TILs品貌在HGGs中的临床真义真义仍不解确，对于其预后价值的数据相互矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫休养的响应方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性扼制细胞（MDSCs）、天然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的通盘TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到泛泛接洽，不在本综述筹商范围内。
根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测标志物的建议，在成东说念主型迷漫性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，应试虑检测高TMB、DNA团员酶瑕疵和/或MMR瑕疵：
患者年纪＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，百家乐AG辅助器严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高等别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是虚浮EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD关系（PMMRDIA、“迷漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有教导存在胚系DNA团员酶或MMR瑕疵的病史。图2
此外，根据EANO的这些建议，目下针对经烷化剂休养后复发的成东说念主休养后TMB - H的胶质瘤，虚浮积极的靶向抗PD - 1休养的前瞻性临床老师。况且，仅在患者可能适合纳入临床老师要求的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR瑕疵检测才被觉得是专诚想真义的 。临了不异进犯的是，根据这些EANO建议，目下对于疗效的禀报并不可说明活检的唯独意义是赢得用于TMB/MMR瑕疵检测的组织。
改善脑膜瘤分级的分子标志物
几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（详细）组织学特征的评估。但是，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、显著核仁、片状结构等特征时，存在十分大的主不雅身分（执行上，这等于它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要权臣到何种程度、散播要多泛泛，才能被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和瞩目事项很进犯，况且建议接收严格（而非宽松）的尺度来评估脑膜瘤对脑的骚扰情况。
与胶质瘤近似，越来越显著的是，脑膜瘤的分子特征大略能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床执行连络更紧密。举例，2017年，Sahm等东说念主禀报称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能分辩出临床特征更为均一的组别，而且比拟（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具遵循 。此外，接洽发现，脑膜瘤中TERT运行子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切关系，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的标志物。但是，在这一最新分类中，仍虚浮用于撑抓初级别脑膜瘤分级的分子参数。
由于多项接洽现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险增多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行为提供了一种颇具诱导力的设施。这等于cIMPACT - NOW领导委员会成立一个责任组的原因，该责任组的任务是接洽是否能够以及若何欺骗特等的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该责任组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及关系建议。
最隆起的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于本来为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行为的风险如实较低；对于本来为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于本来为良性的脑膜瘤，仅存在脑骚扰已不及以将其判定为CNS WHO 2级。
图3
根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被觉得是很有用的，至极是在以下情况中：
特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在贯串影像学查验中出现不测快速助长或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于阐发，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东说念主/青少年所患的脑膜瘤。值得瞩想法是，该更新还指出，这些建议本人并不适用于临了一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于辐射性指点的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病关系的脑膜瘤。因为动作这些建议基础的文件接洽成果，主若是通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床配景的接洽得出的。
此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；但是，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行为关系。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后真义真义，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）动作CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代标志物的价值，目下仍不解确。王等东说念主最近的一项接洽标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从援救放疗中获益的患者可能具有进犯价值。此外，使用先进的影像本领（术前）预测生物学行为也娇傲出细腻的远景。但是，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的选拔，开展一项具有明确分子分层尺度的前瞻性立地老师是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制意志的快速进展，可能有助于改进休养战略。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以选拔靶向休养的基甘心趣提供了有价值的最新信息。
CNS移动的会诊和预测（分子）标志物
在临床实践中，脑移动瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊设施和休养战略。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更贫窭，但脑脊液（CSF）查验是一个进犯的器用。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊想法、预后评估（包括疾病监测）和休养决策等推敲，东说念主们越来越照顾对这些“液体活检”进行分子特征分析。但是，就目下而言，病理学家主要处理的是核心神经系统执行移动瘤的组织。本节将重心照顾病理学家在会诊疑似核心神经系统移动瘤中的作用，以及在寻找预测标志物方面的几个关系内容和新见识。
全身休养的最新进展已娇傲出权臣的颅内响应，目下，在原发肿瘤分子特征的主要领导下，有一部分无症状脑移动患者适合动作前期靶向和免疫调度休养的候选对象。但是，原发肿瘤与其（核心神经系统）移动瘤之间可能存在强大的分子差异，这有可能导致混杂的休养响应，并凸显出对核心神经系统移动瘤进行分子（再行）检测的价值。
在这种情况下，接洽者筹商了病理学家在深远了解肿瘤特征从而领导临床决策方面的关节作用。由于移动瘤最常开头于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要重心将放在这些肿瘤中的关系（分子）标志物上。
病理学家的会诊战略：
核心神经系统移动瘤的位置、散播模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的陈迹。病理学家的传统职责是阐发肿瘤的发源，但如今越来越需要检测预测性标志物以领导休养决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织形态学特征连接有限的免疫组化检测，足以阐发其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性浓烈教导为移动性肺腺癌。但是，即使已知原发肿瘤，也务必推敲第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型频频不与核心神经系统移动关系，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。
在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会面对辣手的会诊难题。在这些情形下，病理学家陆续引申的免疫组化 “器用库” 有助于治理大多数病例的会诊问题。但是，当需要区分移动瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色成果时应属意某些罗网。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤频频规模相对透露，在影像学和组织学上可能近似移动瘤，易与癌或玄色素瘤羞辱。约50%的此类胶质母细胞瘤捎带BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能娇傲细胞角卵白阳性，这分别增多了误诊为移动性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为进犯（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊设施，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。
图4
CNS移动的预测性分子标志物：
鉴于癌症生物学的复杂性以及接洽者对其遗传基础意志的陆续加深，推敲肿瘤类型之间以及肿瘤里面权臣的异质性至关进犯。不同肿瘤移动（如移动至核心神经系统）的倾向相反，况且在遮蔽肿瘤监测的智力上，肿瘤之间以及肿瘤里面王人存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的相互作用。笃定哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导休养中获益，是一项首要挑战。在此配景下，病理学家在分子肿瘤多学科筹商中的作用至关进犯。
非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS移动瘤最常见的原发开头。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是休养的关节靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14突出突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他移动灶进行基因检测的病例中，建议对CNS移动瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS移动瘤中的基因标志物仍可能具有价值，因为已有十分数目的患者被报说念出现EGFR状态的改革。比拟之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对闲逸。ICB疗法透顶改革了肺癌休养，也娇傲出权臣的颅内疗效。但是，由于肿瘤异质性以及使用的本领虚浮尺度化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB响应的价值仍不笃定。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB响应更可靠的盘算，可能与PD - L1状态无关。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床真义真义的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最泛泛应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得瞩想法是，乳腺癌向核心神经系统移动的倾向相对较高，况且据报说念，根据受体类型的不同，“受体移动”（即原发肿瘤与其移动瘤之间在职何方进取的受体状态移动）在多达50%的病例中王人会发生。因此，建议再行评估核心神经系统移动瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以领导合理的休养有筹画。有几个分子标志物可能会在检测中变得越来越进犯，包括用于检测CDK变异乳腺癌的标志物、免疫查验点阻断标志物（至极是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组瑕疵（HRD）肿瘤的PARP扼制剂休养标志物。
靶向和免疫关系疗法依然改革了玄色素瘤晚期疾病的休养格式，况且有报说念称其在颅内取得了令东说念主防御的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在大要50%的玄色素瘤移动瘤中，因此浓烈建议进行BRAF突变检测。大要80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统移动瘤捎带相易的突变。但是，真义的是，据报说念，BRAF野生型原发肿瘤的移动瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统移动瘤进行这种突变检测也可能是有益的。天然免疫查验点扼制剂疗法已娇傲出权臣的颅内响应，但这些响应与玄色素瘤脑移动瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不显现。目下，在这种情况下，还莫得广阔竖立的PD - L1免疫组化评分尺度，况且据报说念，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统移动瘤仍然对ICB疗法有响应。
臆测在不久的将来，会有越来越多的标志物用于筛选适合特定精确休养的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征瓜分子标志物，很可能会成为识别适合免疫调度休养患者的进犯依据。但是，尽管这些标志物大略不错预测颅外疾病休养的得手与否，但推敲到诸如跨越血脑障蔽和血 - 肿瘤障蔽等挑战，CNS移动患者是否会不异受益仍不显现。目下针对CNS移动瘤预测标志物检测的指南是基于相对有限的把柄，这凸显了开展针对CNS移动瘤且使用可靠生物标志物筛选患者的老师的必要性。
成东说念主新兴核心神经系统肿瘤类型
在这个先进分子会诊的时期，尤其是DNA甲基化组分析本领的发展，新的肿瘤实体陆续被提议。这频频基于在越来越细巧的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、孤独的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤领略过描摹共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以描画。但是，这些肿瘤实体的最终会诊往往仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤的确无一例外王人极为悲惨，还需要进一步探讨，以笃定一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要餍足哪些最低尺度，才能被认同为着实的新类型或亚型。
这与病理学领域中对于“细分”与“吞并”潜在风险和益处的抓续筹商关系。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好休养有筹画的满盈数据。与此同期，过度吞并可能会掩盖临床和生物学上的进犯差异。目下，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出乎预料的临床行为，并更好地领导患者休养。举例，FGFR3::TACC3基因交融可出目下初级别和高等别的成东说念主型迷漫性胶质瘤中，况且与一些典型的形态学特征关系，如存在广阔“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因交融的潜在存在很进犯，因为它是FGFR扼制剂的潜在休养靶点。在表1中，总结了一些年纪散播偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。
表1
畴昔臆测和总结
病理学家用于分子会诊的技巧已大幅增多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的通晓也不异加深。更精确的会诊既能普及患者生活质地，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望着实从中受益的患者量身定制休养有筹画，同期幸免其他患者承受无效休养带来的无益反作用和经济资本。
核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖增多也有一些短处。分子会诊相对耗时且用度立志。执行上，有限的资金是某些不菲分子会诊器用在大家范围内实施的一个进犯休止。使用第三代测序本领（如纳米孔测序）的平台大略是一个契机，能够镌汰（核心神经系统）肿瘤分子会诊的资本和盘活时期，并在畴昔减轻这些不利身分。这也开启了基于脑脊液（CSF）进造孽性肿瘤会诊的可能性。将分子特征周折为免疫组化设施大略也有助于幸免过度依赖不菲的分子本领。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊设施调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够赢得尽可能好的医疗办事提供了一个模范。
合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的资本与收益之间找到恰当均衡仍然至关进犯。但是，目下在这方面虚浮一个明确的资本效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和联想会诊尺度表格，以及国外癌症禀报合作组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据连结总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后标志物提供了领导。
本综述防御先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）标志物检测方面作念出忠良决策。但是，需要瞩想法是，总体而言，禁止目下，已证实具有临床益处的可打扰靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，目下只须BRAF和IDH检测具有明确的休养真义真义。在这方面，EANO指南针对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类标志物检测的指南荒谬有匡助。臆测不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性标志物检测的近似指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后标志物进行特平分子检测至极有用提议了建议。鉴于核心神经系统移动瘤中会诊性和预测性（分子）标志物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤筹商组中的作用至关进犯。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型陆续增多，这进一步增多了（神经）病理学家责任的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东说念主预感的临床症状，并更好地领导患者休养。
总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊本领，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性标志物，从而领导制定个性化的休养有筹画。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子大家”至关进犯，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测成果，还要连接临床和影像学配景进行详细分析。为了将这些整合后的信息最灵验地周折为更具针对性和疗效的休养设施，最大程度地匡助患者，多学科团队合作（举例在神经肿瘤多学科筹商中）是关节地方。
参考文件：
Kooi EJ, Marcelis Lag百家乐怎样杀猪, Wesseling P, Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?, Pathology, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.
发布于：江苏省