凯时AG百家乐 BRAF突变：实体瘤精确医疗的新挑战与冲破
BRAF基因的生物学基础
RAF眷属卵白是一类丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋激酶(itogen-activated protein kinases , MAPK)信号通路的要害分子，在细胞滋长、分化和存活方面发扬紧迫作用。RAF眷属卵白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路挪动使细胞增殖、滋长、分化和凋一火扫数进程能够获胜进行；在这个信号通路中，小G卵白与RAF亚型的N-末端视勾搭，从而活化RAF，RAF的活化导致卑鄙MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的畅通。
BRAF基因包含18个外显子，长约190kb，转录的mRNA长2.5kb，编码卵白质含783个氨基酸，相对分子量为94~95KDa。
证据BRAF变异后激活功能是否依赖RAS分子和二聚化神志将BRAF变异分为三类：I类变异是指发生V600E/K/R/D等变异，不依赖RAS和二聚体作用，是作用最强的变异：II类变异横暴V600的变异，不依赖RAS分子，但需要与CRAF造成二聚体而活化，具有中等强度的激酶活性：III类变异亦横暴V600变异但突变后使BRAF激酶功能缺失，依赖RAS和CRAF传递信号，激酶活性相对弱些。
伸开剩余84%BRAF基因突变类型[1]
肿瘤细胞中BRAF V600突变是最常见的变异神志，其中BRAF V600D/E/K/R是Ⅰ类突变，它们使BRAF激酶处于强活化情景，从而激活MAPK通路，其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。
BRAF基因变异神志[2]
BRAF突变天然在大齐肿瘤中齐有，然则在四大癌种的突变频率相比高（玄色素瘤、甲状腺乳头状癌、结直肠癌、非小细胞肺癌主如果肺腺癌），其他癌种的偶然突变频率不才表。
泛癌组织BRAF变异频率[3]
BRAF的检测
现在，检测BRAF突变的主流次序包括多重逆转录团聚酶链反馈（RT-PCR）、二代测序（NGS）、Sanger测序和免疫组化（IHC）等。有商榷者辞别使用Sanger测序、多重RT-PCR、NGS，3种检测次序对138例NSCLC肿瘤组织样本进行平行检测，规模清晰，多重RT-PCR和NGS检测次序的聪惠度和准确性均高于Sanger测序，且多重RT-PCR和NGS检测清晰出相似的聪惠度和特异度，检测规模具有高度一致性。因此NGS普及率高的癌种更优先保举NGS进行联检。
不同检测次序学对比[3]
BRAF扼制剂
BRAF仍是被阐发为是化合物可高度靶向的卵白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物仍是得到一定的商榷效果，BRAF扼制剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相勾搭，从而扼制卑鄙的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的卑鄙冒失因子，因此扼制MEK的活性不错阻断卑鄙通路，进而末端对上游基因变异引起的相配活化进行扼制。临床单用RAF或MEK扼制剂的患者中，约50%会在调理6～7个月后产生耐药[4]。从BRAF扼制剂在玄色素瘤中的获批到如今稠密的相宜症，以BRAF扼制剂为代表的靶向聚首疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要调理技巧之一。
不同癌种BRAF扼制剂决策选拔[5]
BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF扼制剂在恶性实体肿瘤调理中得到的要害临床疗效如下[4]：
（1）皮肤玄色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，BRAF扼制剂单药调理玄色素瘤的总生涯时刻（overall survival，OS）达13.6个月，无进展生涯时刻（progression free survival，PFS）达6.9个月，ag百家乐怎么杀猪客不雅缓解率达48%；聚首MEK扼制剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客不雅缓解率达63%～70%。
（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼聚首曲好意思替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客不雅缓解率为56%。
（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼聚首曲好意思替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。
（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼聚首西妥昔单抗聚首或不聚首失色替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客不雅缓解率为20%～27%。
（5）BRAF突变也存在于核心神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼聚首曲好意思替尼调理初级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客不雅缓解率为46.6%。
（6）初级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼聚首曲好意思替尼调理的客不雅缓解率为80%。
（7）胆说念癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼聚首曲好意思替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客不雅缓解率达53%。
BRAF扼制剂调理耐药机制
有别于其他的激酶扼制剂，继发突变所致的耐药在BRAF较为罕有（举例L505H、L514V）。二代RAF扼制剂的耐药主要由促成二聚体的变异再行激活了ERK所致。这包括玄色素瘤中的NRAS突变、BRAF扩增和/或过抒发、BRAF剪接变异所指的RAS勾搭区域丢失等。另外，旁路/卑鄙信号通路的激活亦然耐药的成因之一。
BRAF扼制剂耐药机制[5]
针对BRAF扼制剂耐药，可磋商进行聚首用药，如与MEK扼制剂联用：BRAF扼制剂可使MEK通路激活，激励耐药。聚首MEK扼制剂能阻断该代偿性激活，如达拉非尼与曲好意思替尼聚首使用，可提升疗效，降速耐药。与其他靶向药联用：如与PI3K/AKT/mTOR通路扼制剂联用，因该通路相配与BRAF扼制剂耐药联系，聚首用药可阻断旁路激活，克服耐药。与免疫调理药物联用：BRAF扼制剂会影响肿瘤微环境，与免疫调理药物如PD-1或PD-L1扼制剂联用，能增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，提升调理效果。
亦可建造新一代BRAF扼制剂，建造多靶点扼制剂：打算可同期扼制BRAF偏捏他相关耐药靶点的扼制剂，以更全面地阻断肿瘤细胞的信号传导，如能够同期扼制BRAF和MEK的双靶点扼制剂。优化扼制剂结构：通过对现存BRAF扼制剂的结构鼎新，提升其与靶点的结协力和特异性，增强扼制效果，缩短耐药风险。
克服耐药机制政策[5]
牵挂
BRAF扼制剂已于多个癌种获批，以致可用于泛实体瘤的调理。关联词BRAF复杂的分子机制导致现存的扼制剂难以克服耐药的问题，从而影响患者的临床结局。为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，多种新药和聚首调理政策正在研发中，相同与之相关的临床诊疗决策及检测时间也在不停完善中。让BRAF行为调理靶点的不错有更多冲破，为重大患者提供更佳的调理契机。
参考文件
[1] Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341.
[2] Nat Rev Mol Cell Biol 2015 May;16(5):281-98.
[3] Innovation (Camb). 2024 Oct 18;5(6):100661.
[4] 中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会荒漠肿瘤委员会. BRAF扼制剂调理恶性实体肿瘤巨匠共鸣（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142.
[5] Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):224-247.凯时AG百家乐
发布于：福建省