ag百家乐解密 《科学》: 科学家发现新的潜在帕金森病洽商基因变异, 与溶酶体功能阻截关联!

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GBA1基因的杂合致病变异是帕金森病和路易体沉寂的常见风险身分，GBA1编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），致病变异会导致GCase活性裁汰，从而使GCase的脂质底物积贮，如葡萄糖脑苷脂和葡萄糖鞘氨醇。关联词，也有洽商在莫得GBA1致病变异的情况下不雅察到了GCase活性裁汰，陪同线粒体功能阻截和α-突触核卵白水平加多。

由于致病性GBA1变异在帕金森病和路易体沉寂中为不透顶外显（该基因型在特定环境中进展出相应表型的比例＜100%），很可能还存在其他遗传身分在影响GBA1变异佩戴者的疾病风险。

在最近的《科学》杂志上，好意思国西北大学范伯格医学院的洽商东说念主员发表最新洽商效果[1]。

他们苟且出了一个GCase和溶酶体活性修饰物COMMD3卵白，是COMMD/CCDC22/CCDC93和Commander复合物的构成部分，COMMD3的缺失默契过细胞外囊泡加多溶酶体卵白的开释，导致向內溶酶体的寄递受损，从而出现溶酶体功能阻截。Commander基因眷属中的功能丧失变异与帕金森病风险加多关联。

洽商东说念主员愚弄东说念主类全基因组CRISPR侵略时期进行筛选，以苟且颐养溶酶体GCase活性的基因。在初步筛选出的338个基因中，他们锁定了COMMD3，COMMD3是一个12卵白复合物的构成部分，包含COMMD1至COMMD10、CCDC22和CCDC93，它们被合称为CCC复合物。CCC又与DENND10、Retriever和WASH复合物通过功能性相互作用构成了Commander复合物。

在造就性多颖异细胞（iPSC）系中敲除COMMD3，分化出的小胶质细胞和神经元的溶酶体GCase活性权贵裁汰。洽商东说念主员接下来探索了导致这一征象的机制。

他们发现，內溶酶体卵白的水平莫得权贵变化，但溶酶体降解效力裁汰，进一步的分析清晰，COMMD3敲除导致LIMP-2卵白减少40%，GCase减少30-40%，LIMP-2的全名是溶酶体整合膜卵白-2，参与GCase向溶酶体的转运，因此，缺失COMMD3使溶酶体卵白寄递受阻，导致了溶酶体功能阻截。

此外，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活卵白原水平比普通內溶酶体高2.7倍。使用鞘脂激活卵白原裂解产生的鞘脂激活卵白C当作GCase的激活剂，AG百家乐网站洽商东说念主员发现，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活卵白C/鞘脂激活卵白原的比例着落了60%，标明其裂解功能受损。

COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活卵白C/鞘脂激活卵白原的比例着落

洽商东说念主员将分析扩张至颗粒卵白前体，它或者与鞘脂激活卵白原相互作用，通过裂解产品颗粒卵白颐养GCase活性，在这部分的执行中相似不雅察到裂解功能的受损。因此，CCC和Commander复合物的短少可通过鞘脂激活卵白原和颗粒卵白前体的加工颓势下调GCase活性，这瞻望会对溶酶体稳态产生愈加平常的影响。

在敲除COMMD3后细胞的后高尔基体囊泡中，洽商东说念主员检测到了权贵水平的LIMP-2，而普通的则只可检测到微量，除此除外，其他的一些溶酶体卵白如HEXB水平也有权贵升高。这标明，COMMD3的缺失促进了某些溶酶体卵白的开释。

除了COMMD3，洽商东说念主员还检查了COMMD眷属中排行第二的热点基因COMMD9缺失的影响，敲除COMMD9的iPSC仍能正常分化为神经元，但COMMD9缺失使得COMMD1和CCDC22减少，并导致溶酶体GCase活性着落。这也标明了这一眷属的GCase颐养能力。

接下来即是要搞明晰这种由CCC和Commander复合物短少引起的GCase活性更动是否与帕金森病关联。

洽商东说念主员在两个大型队伍中进行了针对COMMD眷属、CCC复合物和Commander复合物的悲惨功能丧失基因变异（频率＜1%）分析，他们选拔了AMP-PD和UK Biobank两个队伍，共包含6166名帕金森病患者和109467名健康对照。为止清晰，悲惨功能丧失基因变异负荷在帕金森病患者中权贵升高（OR值区别为2.43、2.56和2.13）。

AMP-PD（黑）、UK Biobank（黄）和总体（绿）的悲惨功能丧失基因变异负荷

为了沉静这一发现，洽商东说念主员还检查了7名路易体沉寂患者和7名健未患病对照的尸检前脑样本，与对照组比拟，路易体沉寂患者样本中的COMMD3、COMMD1和CCDC22卵白水平均有权贵着落。

说七说八，CCC和Commander复合物短少会影响溶酶体稳态，COMMD变异可能代表了帕金森病和路易体沉寂等其他与溶酶体功能阻截关联的神经退行性疾病中的疾病风险修饰基因。

洽商的通信作家Dimitri Krainc博士指出，异日的洽商需要细则Commander复合物在溶酶体功能阻截洽商神经退行性疾病中领会作用的进度，若是在个体中不雅察到相似的征象，那么靶向Commander复合物的药物可能具有更平常的诊疗后劲，通过加多溶酶体GCase活性，当作帕金森病等疾病的组合疗法之一[2]。

参考文件：

[1] Georgia Minakaki et al. Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk. Science 388ag百家乐解密, 204-211 (2025). DOI: 10.1126/science.adq6650