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AG真人百家乐线路 侵袭性卵巢肿瘤基因检测: 检测的基因及解读智商
发布日期：2024-12-26 03:33 点击次数：76
卵巢交壤性肿瘤（BOTS）是一类忽视的卵巢肿瘤，其生物学行径介于良性的囊腺瘤与初级别卵巢癌（lgOvCa）之间。在分子层面上，BOTS 与 初级别卵巢癌（lgOvCa）阐述出一定相似性。关联词，与基因解码相对充分的高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟，BOTS 和 初级别卵巢癌（lgOvCa）的分子特征尚不解确。
本基因解码采取新一代测序（NGS）时刻，分析伴或不伴 BRAF V600E 突变的 BOTS、初级别卵巢癌（lgOvCa）和高档别卵巢癌（hgOvCa）中要津抑癌基因及致癌基因的遗传变异情况。随后，通过桑格测序考证所选基因多态性的存在，并行使卵白质踪影法（Western blot）评估这些变异对相应卵白抒发的影响。
基因解码收尾揭示了不同卵巢肿瘤类型在多态性花式上的相反，教唆它们可能触及不同的信号通路。在未佩带 BRAF V600E 突变的 BOTS 中，KRAS 突变似乎具有进军作用；而在 初级别卵巢癌（lgOvCa）中，KRAS 和 NRAS 突变则更为常见。相较之下，这些突变在高档别卵巢癌（hgOvCa）中的出现频率较低。
此外，通过多变量总结分析，佳学基因检测识别出 BOTS 中的 PARP1 以及高档别卵巢癌（hgOvCa）中的 FANCI、BRCA2、TSC2 和 FANCF 等潜在生物标志物。值得一提的是，在某些要津基因（如 FANCI、FANCD2、FANCF、TSC2 以及 BRCA1/2、TP53）中不雅察到的遗传现象，对于厚实疾病进展和预后具有进军真理。
本基因解码为不同侵袭性卵巢肿瘤间的分子异质性提供了新视角，并提议了多少可能看成预后评估或调养响应忖度策画的分子标志物。
卵巢癌、交壤性卵巢肿瘤、多态性、NGS、卵白质踪影、TP53、RAS、BRAF、BRCA1/2
一、基因解码布景
卵巢癌（OvCa）是一种临床上常见且高度异质的女性恶性肿瘤，人人范围内其预后较差、亏本率高。根据病理分型，卵巢癌主要分为高档别（hgOvCa）和初级别（lgOvCa）两类。hgOvCa 是最常见的类型，平淡阐述为高度基因组不牢固、染色体结构特别以及多个要津肿瘤遏制基因（如 TP53、BRCA1、BRCA2）的高频突变。
比拟之下，初级别卵巢癌（lgOvCa）较为忽视，平淡在较年青的患者中发现，天然其对化疗响应较差，但糊口期平淡更长。初级别卵巢癌（lgOvCa）中 TP53 和 BRCA1/2 的突变频率昭着低于 hgOvCa，尤其在其浆液性亚型中，与 BOTS 的分子谱存在叠加。
BOTS 是一类生物学行径介于良性和恶性之间的肿瘤，大多见于育龄女性，占所有上皮性卵巢肿瘤的约 15%。这些肿瘤多数在 FIGO 早期被会诊，合座预后邃密。关联词，由于缺少特异性的影像学阐述，术前会诊存在勤恳。此外，即便进行统统切除，约有 20% 的 BOTS 仍可能复发，其中近 30% 的复发病例最终发展为浸润性卵巢癌。
在分子水平上，BOTS 与高档别卵巢癌（hgOvCa）存在权臣相反。BOTS 中较少出现 TP53 和 BRCA1/2 的突变，最常见的是 BRAF 和 KRAS 突变，高出是在浆液性亚型中，这些变异偶而也可见于 lgOvCa，而在高档别卵巢癌（hgOvCa）中则较为忽视。此外，一些基因解码亦激情了如 PIK3CA、EGFR、CTNNB1、RAD51C、PALB2、CHEK2 和 PTEN 等基因在 BOTS 中的突变频率。关联词，对于 BOTS 中抑癌基因与致癌基因的多态性信息仍然有限。
相较而言，hgOvCa 的遗传特征基因解码更为久了，但部分分子标志物的临床真理仍存在争议。因此，久了探讨 BOTS、初级别卵巢癌（lgOvCa）和高档别卵巢癌（hgOvCa）的分子图谱，具有进军的临床和基因解码价值。
二、基因解码目标与智商
本基因解码使用两套新一代测序（NGS）基因面板，对佩带或不佩带 BRAF V600E 突变的 BOTS（分又名为 BOT 和 BOT.V600E），以及 初级别卵巢癌（lgOvCa）和高档别卵巢癌（hgOvCa）样本中 76 个关系基因的多态性现象进行分析：
第一套基因面板： 涵盖 41 个与遗传性卵巢癌密切关系的致癌基因和抑癌基因，以及 CRNDE、IRX5 和 CEBPA；
第二套基因面板： 包括 37 个在荒疏性东说念主类癌症中常见的突变热门，大多数不包括在第一套面板中。
基因解码进程包括：
基因多态性的单变量与多变量统计分析；
要津位点的桑格测序考证；
卵白质踪影实践，考证基因变异与卵白抒发间的关联性。
本基因解码旨在揭示不同类型卵巢肿瘤的基因多态性特征，为后续生物标志物的招引和疾病机制的领略奠定基础。
2. 收尾
2.1 不同肿瘤组基因多态性的散布
经过NGS和生物信息学分析后，佳学基因检测赢得了一系列对相应卵白质结构和功能具有高度或中度影响的基因变异。对这些具有不同影响的基因变异进行了组合分析或单独分析，以详情具有不同影响的变异对卵巢肿瘤收尾的影响是一致已经不一致。此外，还有两个问题需要清醒。开端，在44个基因的面板中，一个疏淡的致癌基因KCNMB3 被富集，该基因口舌预期的基因解码对象。这可能是因为它的基因座与PIK3CA基因的基因座部分叠加，而 PIK3CA 基因率先包含在面板中，由相反的 DNA 链编码。相似，在热门面板中，一个疏淡的基因FBXW7-AS1被富集，它是热门面板中存在的FBXW7基因 [ 17 ]的反义转录本。其次，佳学基因检测团队在另一篇论文中描绘了CRNDE基因（在 44 基因组中添加）的多态性，因此本文不再赘述。
当在通盘卵巢肿瘤组中使用 44 个基因面板时，佳学基因检测发现了 85 种特有的、已往未描绘过的变异（71 个新的 SNP 和 14 个新的非 SNP）。。图 1 A、B（具有高或中等影响 (A) 或仅为高影响 (B) 的变异）。在图 1 C-F 和图 S1C、E中，清楚了关系的箱线图，分别描绘了不同卵巢肿瘤组中 SNP 和非 SNP 变异的总体频率。这些箱线图还补充了详备的统计测试。此外，图 S2A - F 还清楚了每个肿瘤组每个基因的 SNP 或非 SNP 变异的平均计数。当概述讨论所有变异时（图 1 A），最常改革的基因（至少一个组中改革的样本比例 > 0.5）是BRCA1、BRCA2、FANCA、SEM1和TP53 。然则，要是仅讨论高影响变异（图 1 B），则遗传变异频率最高（> 0.3）的是BRCA1和TP53基因，以及高档别卵巢癌（hgOvCa）组。比拟之下，与所有剩余肿瘤组比拟，在莫得BRAF V600E 突变的BOT 中，对卵白质结构/功能具有高/中等影响（图 1 C）或仅有中等影响（图 S1C ）的 SNP 数目昭着更高。此外，相通的分析清楚，BOT.V600E 肿瘤的特征是 SNP 数目昭着低于 hgOvCa。值得谨慎的是，在高档别卵巢癌（hgOvCa）中，与所有其他肿瘤组比拟，高影响基因变异（SNP 或非 SNP）的数目权臣升高，除了在 初级别卵巢癌（lgOvCa）与高档别卵巢癌（hgOvCa）比较中影响较大的 SNP（图 1 D-F）。值得谨慎的是，对卵白质结构/功能仅有中等影响的非 SNP 数目并未权臣诀别任何卵巢肿瘤组（图 S1E），这可能是因为这些变异的频率较低（仅在三个基因ATRX、CHEK1和PTEN中发现了六种此类变异，仅在 9 个高档别卵巢癌（hgOvCa）肿瘤中发现。
图 1.SNP 和非 SNP 变异——44 个基因面板。（A、B）每个肿瘤组中每个基因的所有变异的累积频率（（A）—具有高或中等影响的变异，（B）—仅具有高影响的变异）。（C – F）箱线图清楚所分析的肿瘤组之间 SNP（（C）高或中等影响，（D）仅高影响）和非 SNP（（E）高或中等影响，（F）仅高影响）的遗传变异数目相反。每个箱线图还补充了 Kruskal-Wallis 秩和锻练（清楚所分析的变异集之间是否存在统计学上显着相反）和带有承接性纠正的 Wilcoxon 秩和锻练（过后锻练用来详情哪些肿瘤组互相不同）。NS：不显着。组大小：BOT：n = 53； BOT.V600E：n = 23； lgOvCa：n = 10； hgOvCa：n = 139。
对于热门面板，佳学基因检测发现了 82 种特有的、已往未描绘过的遗传变异（75 个新的 SNP 和 7 个新的非 SNP）。它们的列表不错在Supplement-variants.xlsx中找到。图 2 A、B（具有高或中等影响（A）或仅为高影响（B）的变异）和图 S1B（仅为中等影响的变异）清楚了每组肿瘤中所有基因中检测到的所有变异（SNP 和非 SNP 合并）的累积频率。在图 2 C-F 和图 S1D、F中，清楚了关系的箱线图，分别描绘了不同卵巢肿瘤组中 SNP 和非 SNP 变异的总体频率。这些箱线图还补充了详备的统计测试。此外，图 S2G -L还清楚了每个肿瘤组每个基因的 SNP 或非 SNP 改革的平均计数。当同期讨论高影响变异和中度变异，以及 SNP 和非 SNP 时（图 2 A），最常改革的基因（至少一个组中改革的样本比例 > 0.5）是PTCH1（在所有肿瘤组中均发生改革）和TP53（主要在高档别卵巢癌（hgOvCa）中发生改革）。意思意思的是，在热门面板中，BRCA1基因中的遗传变异的识别频率低于在 44 基因面板中的频率。关联词，要是仅讨论高影响变异，则使用两个面板检测到的BRCA1和TP53的突变谱相似，揭示了在 OvCa 中这些基因的遗传变异频率很高，尤其是在高档别卵巢癌（hgOvCa）中（图 1 B 和图 2 B）。值得谨慎的是，在热门面板中，佳学基因检测还在一个lgOvCa样本中检测到了TP53基因的两个变异（chr17:g.7674921C>A，p.Glu204Ter和chr17:g.7676218C>A，p.Glu51Ter）。这两个SNP在44个基因面板中均未发现，可能是因为它们的频率较低，分别为11%和14%。需要在此说起的是，在佳学基因检测的生物信息学职责进程中，所有频率低于10%的序列变异皆被过滤掉，以甩掉由DNA团员酶失误引起的变异，以及那些过于忽视以致于既无法产生昭着的临床遵守也无法通过桑格测序告捷考证的变异。
图 2.SNP 和非 SNP 变异——热门基因面板。（A、B）每个肿瘤组中每个基因的所有变异（SNP 和非 SNP 组合）的累积频率（（A）—具有高或中等影响的变异，（B）—仅具有高影响的变异）。（C – F）箱线图清楚所分析的肿瘤组之间 SNP（（C）高或中等影响，（D）仅高影响）和非 SNP（（E）高或中等影响，（F）仅高影响）的遗传变异数目相反。每个箱线图还补充了 Kruskal-Wallis 秩和锻练（清楚所分析的变异集之间是否存在统计学上显着相反）和带有承接性纠正的 Wilcoxon 秩和锻练（过后锻练用来详情哪些肿瘤组互相不同）。NS：不显着。组大小：BOT：n = 53； BOT.V600E：n = 23； lgOvCa：n = 10； hgOvCa：n = 139。
当仅讨论 SNP 时，热门面板的收尾与 44 基因面板的收尾在 BOT 组中非高影响 SNP 的频率方面存在进军相反。在热门面板中，BOT 中此类 SNP 的数目昭着低于两个 OvCa 组（图 2 C 和图 S1D）。比拟之下，在 44 基因面板中，BOT 中的非高影响 SNP 比所有其他肿瘤组皆丰富得多（图 1 C 和图 S1C）。关联词，当讨论高影响 SNP 或所有非 SNP 时，这种不抵消亡了（图 1 D-F 和图 2 D-F），标明在两个面板中高档别卵巢癌（hgOvCa）的基因改革频率均高于 BOTS。
将每个样本每个基因的所有 SNP 和非 SNP 变异相加并二值化（至少存在一个变异 vs. 无变异）。随后对该数据集进行的统计分析（如表 1所示）清楚，岂论基因组合和变异影响怎样， TP53皆是低侵袭性肿瘤（BOT、BOT.V600E 和 lgOvCa）与 hgOvCa（后者突变频率更高）之间最具诀别性的基因。该规定的独一例外是热门组合中 初级别卵巢癌（lgOvCa）与高档别卵巢癌（hgOvCa）对比中存在高影响变异，未不雅察到统计学权臣性。
表 1.通过两个基因组识别出对卵巢肿瘤组具有高度或中等影响的遗传变异，可权臣诀别卵巢肿瘤组。
44个基因面板影响高或中等组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP535.67 × 10 −31 (↑hgOvCa)1.23 × 10 −18 (↑hgOvCa)1.8 × 10 −9 (↑hgOvCa)FANCB9.71 × 10 −3（↑BOT）SEM12.51 × 10 −2（↑底部）1.01 × 10 −2（↑底部）范卡2.61 × 10 −2（↑BOT）FANCD24.97 × 10 −2 (↑hgOvCa)1.52 × 10 −2 (↑hgOvCa)BRCA21.47 × 10 −2 (↑底部)CHEK21.04 × 10 −2（↑底部）MUTYH1.44 × 10 −2 (↑底部)RAD502.83 × 10 −2（↑底部）影响中等组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP533.48 × 10 −14 (↑hgOvCa)6.97 × 10 −9 (↑hgOvCa)1.64 × 10 −4 (↑hgOvCa)BRCA12.76 × 10 −2（↑底部）FANCB9.71 × 10 −3（↑BOT）SEM12.51 × 10 −2（↑底部）1.01 × 10 −2（↑底部）MUTYH3.8 × 10 −2 (↑底部)BRCA23.83 × 10 −3（↑底部）CHEK25.94 × 10 −3（↑BOT）FANCA2.61 × 10 −2（↑BOT）FANCD24.97 × 10 −2 (↑hgOvCa)1.52 × 10 −2 (↑hgOvCa)RAD502.83 × 10 −2（↑底部）PALB24.31 × 10 −2（↑底部）ATM3.62 × 10 −2 (↑lgOvCa)高影响组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP531.25 × 10 −8 (↑hgOvCa)1.47 × 10 −4 (↑hgOvCa)3.08 × 10 −2 (↑hgOvCa)BRCA11.25 × 10 −7 (↑hgOvCa)6.01 × 10 −4 (↑hgOvCa)3.4 × 10 −2 (↑hgOvCa)热门面板影响高或中等组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP531.01 × 10 −29 (↑hgOvCa)7.62 × 10 −18 (↑hgOvCa)2.35 × 10 −7 (↑hgOvCa)BRAF1.52×10−16 （ ↑BOT.V600E）1.08×10−8 （ ↑BOT.V600E）1.08× 10−23（↑BOT.V600E）NRAS1.1 × 10 −2 (↑lgOvCa)2.2 × 10 −2 (↑lgOvCa)2.22 × 10 −4 (↑lgOvCa)BRCA11.08 × 10 −4 (↑hgOvCa)FBXW73.67 × 10 −2 (↑hgOvCa)KRAS6.44 × 10 −5（↑底部）2.58 × 10 −10 (↑底部)5.13 × 10 −3 (↑lgOvCa)2.77 × 10 −3 (↑lgOvCa)影响中等组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP532.27 × 10 −15 (↑hgOvCa)1.66 × 10 −9 (↑hgOvCa)8.26 × 10 −5 (↑hgOvCa)BRAF1.52×10−16 （ ↑BOT.V600E）1.08×10−8 （ ↑BOT.V600E）1.08× 10−24（↑BOT.V600E）NRAS1.1 × 10 −2 (↑lgOvCa)2.2 × 10 −2 (↑lgOvCa)2.22 × 10 −4 (↑lgOvCa)KRAS6.44 × 10 −5（↑底部）1.41 × 10 −11 (↑BOT)5.13 × 10 −3 (↑lgOvCa)1.11 × 10 −3 (↑lgOvCa)高冲击力组比较和p值基因BOT 与 BOT.V600EBOT 与 lgOvCaBOT 与 hgOvCaBOT.V600E 与 lgOvCaBOT.V600E 与 hgOvCa初级别卵巢癌（lgOvCa）与 hgOvCaTP535.84 × 10 −9 (↑hgOvCa)1.35 × 10 −4 (↑hgOvCa)BRCA13.98 × 10 −3 (↑hgOvCa)
包含适用锻练（卡方或 Fisher 精准概率法）的p值，后跟箭头和特定基因发生更频繁改革的组名（均写在括号中）。要是缺少统计学权臣性，则相应的单位格为空。
这里值得一提的另外两个基因是BRCA1和BRCA2，因为在本基因解码中，它们的突变谱似乎不仅取决于所使用的基因组，还取决于基因变异对这些基因编码的卵白质的结构和功能的影响。在 44 基因组中，要是讨论中等影响变异，则上述两个基因在 BOT 中的变异频率高于 hgOvCa。要是包括BRCA2基因中影响较大的变异，这种规章仍然适用。比拟之下，只好影响较大的BRCA1变异在高档别卵巢癌（hgOvCa）中出现的频率远高于所有其他卵巢肿瘤组（表 1）。在热门组中，不包括BRCA2基因，而岂论仅讨论影响较大的变异已经讨论所有基因变异，hgOvCa中的BRCA1多态性数目皆昭着高于 BOT。
在本基因解码中，KRAS基因的高强度或中等影响变异最能将 BOT 与除 初级别卵巢癌（lgOvCa）除外的所有其他肿瘤组诀别开来。在另外两个参与泛素化的基因FANCB和SEM1中，中等影响变异在 BOT 中的出现频率昭着高于在 OvCa ( SEM1 ) 或高档别卵巢癌（hgOvCa）( FANCB ) 中出现的频率。值得谨慎的是，这两个基因的变异并不成将 BOT 与 BOT.V600E 诀别开来。此外，在本基因解码的两个小组基因解码的 76 个不同基因中，BRAF是独逐个个在 BOT.V600E 肿瘤中突变频率高于所有其他组的基因。
与 BOT.V600E 和高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟， KRAS基因变异不仅在 BOT 中频繁发生，在 初级别卵巢癌（lgOvCa）中也相似频繁发生。除KRAS外，另外两个基因ATM和NRAS的变异在 初级别卵巢癌（lgOvCa）中也较为常见。在 初级别卵巢癌（lgOvCa）中，ATM 的变异频率高于在 BOT.V600E 组中，但这种规章性仅限于中等影响的变异。至于NRAS，与其余三个肿瘤组比拟，该基因的中等影响变异在 初级别卵巢癌（lgOvCa）中较为常见。
为了考证所选基因的多态性，佳学基因检测采取了梯度PCR伙同桑格测序的智商。通过这项时刻，佳学基因检测告捷考证了TP53基因中一个先前发现的变异（chr17:g.7670658_7670659insA，p.Lys351Ter）以及七个新的变异（SNP和非SNP），这些变异对卵白质的结构/功能具有中等或高度影响。考证收尾及每个分析多态性的详备描绘如图S3所示。
基因解码怎样擢升基因检测和临床调养的有用性
本基因解码旨在分析不同侵袭性卵巢肿瘤中要津抑癌基因和致癌基因的遗传变异。佳学基因检测不仅评估了这些基因在大鸿沟、特征明确的卵巢癌（OvCa）和卵巢癌旁组织（BOTS）患者部队中的多态性现象，还发现了这两组肿瘤的忖度和/或预后标志物，并分析了特定多态性对相应卵白质抒发的影响。
出乎预念念的是，佳学基因检测对 44 个基因面板赢得的 NGS 收尾清楚，与 BOT.V600E、初级别卵巢癌（lgOvCa）或高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟，BOT 中对相应卵白质的结构和/或功能具有高度或中度或仅有中度影响的 SNP 数目更高。相反，当仅分析采选基因中的热门时，BOT 中具有这些影响的 SNP 变体的频率昭着低于两个 OvCa 组。这种昭着的相反不错通过本基因解码中走访的两个面板包含不同的基因集来解释。如本基因解码所讲明注解的，与其他肿瘤组（FANCB、SEM1、FANCA、BRCA2、CHEK2、MUTYH、RAD50）比拟，BOT 中 44 个基因面板中突变更频繁的基因列表比热门面板（仅KRAS ）中访佛改革的基因长得多。此外，热门组的遐想初志是基因解码家喻户晓的基因变异。比拟之下，44基因组隐匿的基因组区域简洁大10倍，冒昧检测出平淡在会诊智商中被忽略的忽视遗传变异。关联词，当仅讨论对卵白质功能和/或结构影响较大的多态性时，两个组中疏忽出的遗传变异数目在hgOvCa中最高，从而救济了对于卵巢癌的宽敞意志。
TP53的突变现象可被觉得是诀别 hgOvCa（ TP53频繁突变）与 BOTS（无突变或相等忽视突变）和 lgOvCa（相对忽视突变）的最好标识之一。与这些答复一致，TP53 是本基因解码中最常见的变异基因之一，主要在高档别卵巢癌（hgOvCa）中。比拟之下，除了在 初级别卵巢癌（lgOvCa）样本中发现了两个隐匿率较低且影响较大的 SNP 外，佳学基因检测在 初级别卵巢癌（lgOvCa）病例中未发现TP53变异。意思意思的是，这些 SNP 仅在热门面板中检测到，行使了一种新颖的 NGS 杂交拿获时刻（称为引物蔓延靶向富集，KAPA HyperPETE，Roche），比 44 基因面板中使用的较旧的基于杂交的拿获智商（KAPA HyperCap，Roche）提供了更好的测序隐匿均匀性。至于 BOTS，本基因解码发现的TP53中仅有的两个错义变体是在两个粘液亚型的 BOT 样本中不雅察到的。鉴于 Kang 等东说念主报说念 19.4％ 的粘液 BOTS 中存在 TP53 突变，这与较高的复发风险关系，该收尾也与现时的学问现象相符。佳学基因检测的两名TP53突变佩带 BOT 患者中永远有一名进展为 OvCa。值得谨慎的是，AG视讯百家乐本文佳学基因检测还通过不雅察高影响非SNP变异样本中TP53的缺失以及含有TP53错义SNP的肿瘤中TP53的蕴蓄，在卵白质水平上考证了TP53的NGS收尾。这些收尾与佳学基因检测之前对TP53抒发的免疫组织化学评估收尾一致。
根据文件，除了TP53的遗传畸变外， BRCA1/2的突变在高档别卵巢癌（hgOvCa）中也很常见，而在 BOTS 和 初级别卵巢癌（lgOvCa）中很罕有。佳学基因检测使用 44 个基因面板赢得的收尾似乎与文件并不统长入致，因为佳学基因检测在很多非高档别卵巢肿瘤中发现BRCA1/2基因变异。关联词，需要强调的是，除了单个 BOT 中的一个 SNP 外，这些仅仅中等影响的变异。与高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟，这些变异解释了BOT 中BRCA1/BRCA2中发现的遗传变异数目权臣加多。关联词，当只讨论高影响变异时，与所有其余肿瘤组比拟， BRCA1（而不是BRCA2）在高档别卵巢癌（hgOvCa）中的改革频率如预期的那样更高。比拟之下，在热门组（仅汇注于已详情的变异，而忽略了大多数基因解码不及的基因变异）中，BOT 或 初级别卵巢癌（lgOvCa）中未发现具有高/中等影响的BRCA1多态性，而在一个 BOT.V600E 样本中仅存在一个中等影响的变异。因此，当仅讨论BRCA1基因中常见的热门时，佳学基因检测的统计职责进程证据了与 BOT 比拟，hgOvCa 中该基因序列变异宽敞占上风这一事实。尽管如斯，根据最近一项针对大型部队（包含 1333 名 OvCa 患者和 152 名 BOTS 患者）进行的 NGS 基因解码，高档别卵巢癌（hgOvCa）和 BOTS 中BRCA1/2突变的患病率相似（分别为 30.9% 和 28.9%）。因此，本文似乎证据了佳学基因检测行使 44 个基因面板得出的论断，即要是应用高通量测序时刻（不仅限于已知的热门），则不错在 BOTS 中检测到BRCA1中的大皆遗传变异。至于BRCA2 ，与BRCA1访佛，与高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟，该基因的中等影响变异在 BOT 中占主导地位。相反，佳学基因检测发当今所基因解码的卵巢肿瘤组之间，高强度BRCA2多态性的频率莫得相反。尽管如斯，在本基因解码中， BRCA2成为高档别卵巢癌（hgOvCa）中有但愿的、故意的忖度和预后标志物。BRCA2序列变异的存在改善了患者的 OS、CR 和 PS，尤其是在莫得 TP53 蕴蓄的肿瘤中。天然讨论到该基因的肿瘤遏制才气，这种收尾可能看起来很奇怪，但早些时候在小细胞肺癌中也不雅察到了访佛的时局，其中援用的基因解码的作家答复了BRCA2突变的发生与肿瘤对化疗的更爽快锐性之间的筹办。与这些收尾一致，体外赢得的数据也为 BRCA 弱势肿瘤对铂类药物的响应更好提供了强有劲的凭据，体外基因解码进一步证据了这少量，其中BRCA突变佩带者在采纳铂类药物调养后阐述出更好的糊口期和更长的无病间隔。由于 BRCA1/BRCA2 卵白负责训导双链 DNA 断裂 (DSB)，BRCA2中致病变异的存在会导致其卵白居品活性受损，从而加多肿瘤细胞中发生 DSB 的风险。要是这么的细胞抒发功能性 TP53（未不雅察到 TP53 蕴蓄），则会指导细胞凋一火，从而改善铂类调养的遵守，如本文所示。
至于低侵袭性卵巢肿瘤的基因变异特征，与高档别卵巢癌（hgOvCa）比拟，BOTS 和 初级别卵巢癌（lgOvCa）中多态性数目最多的基因是KRAS、BRAF和NRAS，这与科学文件 。鉴于佩带BRAF V600E 变异的 BOTS 患者比未佩带该变异的患者年青得多，因此本文对这两组肿瘤分别进行了分析。意思意思的是， BOT 和 初级别卵巢癌（lgOvCa）中KRAS的突变频率高于 BOT.V600E 或 hgOvCa，而 初级别卵巢癌（lgOvCa）和 BOT 中KRAS变异的频率绝顶。这证据了这两组肿瘤之间的分子相似性。同期，这一收尾还标明，在缺少BRAF V600E 变异（这是该基因最常见的多态性，本基因解码中约 72% 的BRAF弱势型肿瘤中发现）的 BOTS 中存在 KRAS 激活突变。KRAS 依赖的致癌机制主要取决于该基因 Gly12 (G12) 编码区的突变，在佳学基因检测的基因解码中，这种突变在 BOT 和 初级别卵巢癌（lgOvCa）中皆占主导地位。比拟之下，佳学基因检测在少数高档别卵巢癌（hgOvCa）肿瘤中发现的KRAS多态性均不影响 Gly12。此外，值得一提的是，佳学基因检测所有三个具有除 V600E 除外的BRAF变异（即 K601E、G466R 和 G466V）的 BOT 病例皆同期含有KRAS G12 变异。这标明，在所有BRAF多态性中，只好BRAF V600E 具有弥散强的促癌作用，不错孤苦于KRAS突变阐述作用。至于NRAS变异体，它们的流行进程将 初级别卵巢癌（lgOvCa）与佳学基因检测基因解码中走访的所有其他肿瘤组诀别开来。这一收尾救济了其他东说念主的发现，即NRAS突变存在于浆液性 初级别卵巢癌（lgOvCa）中，但在浆液性 BOTS 中莫得或很少 。与KRAS中的激活突变访佛， NRAS中的对应突变也会加快肿瘤进展。此外，在复发性浆液性 初级别卵巢癌（lgOvCa）中也发现了此类变异体。在此布景下，值得一提的是，佳学基因检测的一个具有微浸润的浆液性 BOT 样本含有 NRAS 激活变异体 (p.Gln61Arg) ，这在佳学基因检测的 初级别卵巢癌（lgOvCa）组中也最常发生。BOT 样本中存在这种突变，不仅进一步证据了 BOT 与 初级别卵巢癌（lgOvCa）之间的分子相似性，并且还意味着要是莫得统统切除，这种 BOT 肿瘤可能会转化并复发为 lgOvCa。根据文件，在晚期卵巢癌中，NRAS突变很罕有。佳学基因检测在高档别卵巢癌（hgOvCa）系列中永远莫得发现此类基因改革。值得谨慎的是，在其他东说念主类恶性肿瘤（举例结直肠癌和子宫内膜癌）中也有报说念发现KRAS、NRAS和BRAF基因突变。
编码参与泛素化的卵白质的基因在 BOT 中也更频繁地发生改革，并将这些肿瘤与 OvCa 诀别开来（但与 BOT.V600E 无区别）。其中一个基因SEM1编码 26S 卵白酶体亚基，在所有肿瘤组中皆不时发生改革。尽管在所有肿瘤组中发现的最常见变体 p.Gln59Pro 在东说念主类群体中叶俗存在（最大等位基因频率 (AF max ) 为 0.88）；但 BOT 中SEM1变体的总和昭着高于 初级别卵巢癌（lgOvCa）或 hgOvCa。目下，还没关系于这种多态性在肿瘤中的作用的科学答复。第二个基因FANCB编码的是 FANCD2 泛素化所必需的 DNA 训导关系卵白质，对于 OvCa 的文件数据很少，而其在 BOTS 中的功能迄今尚未基因解码。FANCB错义突变已被讲明注解会导致催化模块不牢固和范康尼贫血 (FA) 中枢复合物功能逼迫。比拟之下，FANCB 3′UTR中的 SNP不会影响卵白质的抒发或功能。鉴于佳学基因检测基因解码中发现的所有FANCB多态性皆位于基因的编码序列中，它们的出现可能会损害 FANCB 功能，如上述基因解码所证据。意思意思的是，根据目下的学问水平，FANCB在癌症中的作用似乎存在不对。一方面，在遗传性乳腺癌/卵巢癌中未发现该基因突变，也未讲明注解FANCB与BRCA1/2阴性家眷性癌症的发展之间有任何干联。另一方面，Matta等东说念主揭示了在DNA训导才气着落的老年患者中， FANCB的抒发与乳腺癌之间的关系。在此布景下，佳学基因检测的基因解码收尾似乎为FANCB的临床进军性提供了新的视力，标明该基因在BOTS中可能比在OvCa中阐述更进军的作用。
佳学基因检测的总结分析清楚， PARP1基因变异是 BOTS 预后不良的标志。该基因编码一种由 DNA 挫伤激活的卵白质，更动包括 TP53 在内的很多肿瘤遏制因子的功能。文件中对于PARP1在 BOTS 中的作用的数据有限；关联词，其在 OvCa 中的真理已被久了基因解码。因此，PARP 遏制剂已被批准用于复发性铂明锐的BRCA1 / 2弱势型 OvCa的看护调养。关联词，较新的数据清楚，除了BRCA1/2突变患者外，其他肿瘤也具有调养益处。值得谨慎的是，在本文分析的所有肿瘤组中最常见的PAPR1多态性 p.Val762Ala 与导致对 PARP 遏制剂之一奥拉帕尼产生耐药性的多态性不同。尽管 p.Val762Ala 变异在东说念主类中占主导地位（AF最大值约为 45%），但此前已发现该变异与多种癌症关系，包括胆囊癌。相似的多态性也加多了沙特和亚洲东说念主群患乳腺癌的风险，同期缩短了白种东说念主患乳腺癌的风险。意思意思的是，尽管其他科学家答复称浆液性 OvCa 中的PARP1抒发高于 BOTS，但在佳学基因检测的高档别卵巢癌（hgOvCa）系列中，该基因的改革频率既莫得更高，也莫得被详情为潜在的生物标志物。
本文将另外两个编码参与 FA 通路的卵白质的基因 FANCF 和 FANCI 的多态性详情为高档别卵巢癌（hgOvCa）中有但愿的收尾忖度因子。值得谨慎的是，根据 AUC 值评估，FANCI中的变异阐述出昭着优于FANCF中的变异的判别才气。FANCI 卵白与 FANCD2 形成异二聚体，随后被 FA 中枢复合物单泛素化。这种异二聚体定位到受损的染色质并促进链间交联训导。在佳学基因检测的分析中， FANCI基因变异的存在加多了采纳 TP 调养但肿瘤缺少 TP53 蕴蓄的患者的复发风险。当讨论文件数据时， FANCI的作用似乎不解确，因为据报说念该基因既具有致癌作用，又具有抑癌作用。此外，FANCI最近被觉得是FANCI p.Leu605Phe 变异佩带者的一种新的卵巢癌易感基因，事实讲明注解，在BRCA1/2基因正常的卵巢癌易感家眷中，这种基因的频率昭着较高。体外基因解码标明，FANCI 的 Leu605Phe 异构体抒发水平缩短，并导致 HeLa 和卵巢癌细胞对顺铂明锐，但对 PARP 遏制剂不解锐。与此一致的是，佳学基因检测的 WB 分析清楚，佩带FANCI p.Leu605Phe 变异和BRCA1/2基因正常的肿瘤不抒发突变的 FANCI，而在BRCA1/2弱势型肿瘤中检测到了 FANCI 抒发。此外，相通的 WB 分析揭示了 FANCI 和 FANCD2 卵白抒发之间的关系性。所有这些收尾明晰地标明， FANCI的作用取决于细胞中由要津肿瘤遏制因子（举例 BRCA1/2 和 TP53）限制的分子布景。
佳学基因检测终末一个值得接洽的收尾是对于CHEK1 的无义变体 (chr11:g.125625996G>A, p.Trp79Ter)，佳学基因检测不雅察到 CHEK1 卵白的不测高抒发。意思意思的是，这两种分子时局似乎呈正关系（变异等位基因的比例越高，膜上 CHEK1 的信号越强）。该 SNP 位于CHEK1的第一个外显子/5'UTR 区域。要是讨论 CHEK1 的最长异构体 ( XP_011540862.1 )，则接洽的多态性会导致提前拒绝密码子的形成。在这种情况下，使用位于新形成的拒绝密码子下流的替代肇始密码子，不仅不错收复 CHEK1 以较短异构体的相貌抒发，还会同期影响其在细胞中的水平。文件一致标明，短的 CHEK1 异构体可能由于采纳性剪接或卵白质裂解而出现。CHEK1 在肿瘤发生中的作用尚不解确。率先，由于 CHEK1 在 DNA 挫伤响应和细胞周期检查点响应中阐述作用，它被觉得是一种抑癌基因。关联词，并未发现东说念主类癌症中存在纯合CHEK1功能丧失突变体的凭据。此外， CHEK1基因在多种实体瘤中过抒发，其抒发与肿瘤分级和疾病复发关系。与这些发现一致的是， CHEK1的统统缺失会遏制化学指导的致癌作用，而CHEK1水平升高的肿瘤细胞可能由于冒昧相背化疗引起的 DNA 挫伤而赢得糊口上风。因此，据报说念，在膀胱癌、脑癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌中，CHEK1高抒发患者的糊口率较低。天然佳学基因检测的基因解码收尾未能论说 CHEK1 在卵巢肿瘤中的作用机制究竟更像致癌基因已经抑癌基因，但进一步基因解码其变异体似乎对行使采纳性 CHEK1 遏制剂 Prexasertib 进行靶向调养具有进军真理。Prexasertib 单药或与 PARP 遏制剂不竭使用，均可促进肿瘤消退并延长高档别卵巢癌（hgOvCa）患者的糊口期。由于PARP1多态性已被详情为此类肿瘤的负面预后标志物，且部分 BOTS 也含有上述CHEK1 p.Trp79Ter 变异体，因此此类遏制剂组合可能对 BOTS 具有潜在应用价值。
终末，与每项基因解码一样，本基因解码也存在一些局限性，应该在此说起。尽管佳学基因检测设法识别出很多遗传变异，但由于财务和时辰方面的铁心，佳学基因检测仅对这些多态性的一小部分进行了功能考证。因此，列出的很多已识别变异的临床真理仍不明晰，应在异日的基因解码中给以处置。此外，需要强调的是，在佳学基因检测的生物信息学职责进程中，所有频率低于 10% 的序列变异皆被过滤掉了。这种智商被用来缩短假阳性率，关联词，假定一些忽视的、具有临床进军性的多态性也被消逝在分析除外。下一个值得一提的局限性在于佳学基因检测分析了大皆肿瘤样本，而这些样本仅仅通盘肿瘤微环境的一部分，由于本基因解码中采取的实践安装的铁心，可能无法统统捕捉到其复杂性和异质性。此外，就肿瘤的复杂性和异质性而言，佳学基因检测谨慎到，在佳学基因检测的卵白质踪影实践中，在团结凝胶上分析的不同 OvCa 样本的裂解物时，上样对照偶而会有所不同。这种不一致不是由实践室失误或不精准形成的，而是与卵巢肿瘤的苍劲生物万般性关系，尤其是高档别 OvCaAG真人百家乐线路，这是由此类恶性肿瘤的基因组和卵白质组不牢固性形成的。在本基因解码中，为了减少得出失误论断的风险，所有卵白质裂解物的浓度不仅通过丽春红 S 染色评估，并且还用 BCA 智商和牛血皑皑卵白 (BSA) 设施弧线精准测量和设施化。终末，本基因解码是在一组追想性（而非前瞻性）患者中进行的，这些患者汇注了 20 年，进行了细腻的随访，并仔细检查了所有临床病理参数的兼容性。这种智商天然被世俗使用，但可能会引入一些难以界说的偏见，并铁心限制潜在羼杂成分的才气。