编者按：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物如今已成为调养糖尿病和肥美的重磅疗法，招引了浩荡大药企与新锐公司积极布局。现在，大家已有朝上80款基于GLP-1的药物和组合进入临床拓荒阶段，其中多肽疗法仍是主流。在GLP-1药物拓荒上涨到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES就已围绕多肽药物确立了一体化CRDMO平台，提供悉数类型的多肽，包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非自然氨基酸、相接子、毒素和多肽偶联物的合成办事，相沿从药物发现、CMC拓荒到生意化坐褥的各个阶段，助力联合伙伴更高效地为患者提供抓久和浅易的GLP-1疗法。日前发布的药明康德2025年Q1事迹叙述显现，WuXi TIDES多肽产能仍将持续膨大，预测2025年底多肽固投合成响应釜总体积将训诫至>100,000L。首款GLP-1药物Byetta（exenatide）药物在20年前获好意思国FDA批准上市。在Byetta获批20周年之际，本文将共享GLP-1药物的发展历程。
极致赋能：推动GLP-1改进疗法快速拓荒
2020年，一家名为Neuraly（韩国D&D Pharmatech的进犯子公司）的微型生物期间公司找到了药明康德，提议了一个看似不成能完成的任务。
D&D Pharmatech其时正在鼓舞的要点名堂之一是DD01，这是一种与聚乙二醇偶联的环肽分子，同期靶向GLP-1受体与胰高血糖素受体（GCGR），在糖尿病、肥美、代谢缺乏有计划性脂肪性肝炎（MASH）等疾病调养中有浩大后劲。
与旧例的多肽药物比较，DD01需要更为复杂的坐褥工艺。关联词，留给名堂团队的时辰仅短短数月：他们需要在4个月内完成用于毒理究诘的原料，并在11个月内进一步完成GMP原料、制剂、CMC申报贵府等有计划职责，用于IND的申报。
“这个筹算时辰很短。由于咱们的环肽结构和稀奇的偶联工序，我知谈通盘化学合成花式极具挑战。”时任Neuraly期间拓荒和坐褥制造施行总监（现任居品研发和坐褥制造高等副总裁）Yen-Huei Lin博士回忆谈，“咱们是一家小公司，是以咱们需要的不是省略一家供应商，而是一支确实意会咱们需求、意会咱们难处的团队，沿途联结。商量到他们的透明度、智力以及联结精神，咱们最终聘请了药明康德。”
通过对名堂的举座评估，团队找到了DD01名堂的要津攻关点：环肽结构复杂，偶联前后均需要纯化职责；在GMP方面，原料也需要分离快活毒理究诘和东谈主体究诘需求。
商量到化学合成工艺的复杂性，唯有一边合成，一边探索，才能找到最好的合成旅途。为此，团队并走运行了三个合成决策，经过试错快速详情线性合成无规章模化坐褥——即便经过优化，所合成的多肽API纯度也只消5%。
于是合成团队别具肺肠，在接下来的6周内进行了20多个工艺条目的筛选，在一条全新拓荒的合成旅途中找到了责罚决策，将纯度训诫了3~4倍，完成了客户所需的悉数材料，而时辰以致比客户权术的还要提前一个月。
“药明康德有实足的智力与资源，在通盘历程中不休责罚问题，并盲从了时辰上的本心。在短短10个月里就完成申报材料的提交，这么的服从和质地在其他地点是找不到了。”Yen-Huei Lin博士补充谈。
Neuraly公司只是是药明康德赋能GLP-1改进药拓荒的案例之一。本年摩根大通医疗健康大会的叙述指出，2024年，药明康德赋能的临床阶段GLP-1管线从13个加多到20个。其中包括9个临床期多肽药物和11个临床期小分子药物，积极助力新一代GLP-1药物早日触达患者。
自然GLP-1药物如今照旧成为多家大型药企和新锐生物期间公司争相参加的热门边界，然而它们领先的拓荒历程需要面对多种挑战。从GLP-1多肽的发现到首款GLP-1药物上市，网罗了科学界和产业界多位科学家40多年的奋力。20年前的4月28日，Byetta（exenatide）获好意思国FDA批准用于调养2型糖尿病，成为大家首个问世的GLP-1药物。底下让咱们来纪念一下GLP-1药物拓荒的历史。
解开GLP-1之谜
GLP-1药物的历史不错追忆到上世纪60年代，其时，麻省总病院（MGH）的Joel Habener博士团队发现并克隆了编码胰高血糖素前体的基因，随后发表论文显现胰高血糖素是一个包含124个氨基酸的多肽前体的切割产物。关联词，这个多肽前体不但包含胰高血糖素，还包含一段与其结构相似的氨基酸序列。这段序列由37个氨基酸构成，其后被定名为胰高血糖素样肽-1。
随后，Daniel Drucker博士加入了Habener博士的实验室，并与同在MGH的Svetlana Mojsov博士联结，对GLP-1的作用机制张开真切究诘。他们发现，食品摄入后，肠谈开释的GLP-1不但增强胰岛素分泌，还扼制胰高血糖素的开释并减缓胃排空速率。Mojsov博士更详情了GLP-1的第7至第37个氨基酸的序列是其活性要素，合成了这一活性片断何况考据了它的功能。1987年，一项包含7名志愿者的临床究诘显现，输注GLP-1能够提高血液胰岛素水平并裁汰血糖。
与此同期，哥本哈根大学的Jens Juul Holst教会通过究诘领受肠谈手术的患者，孤苦说明了GLP-1的存在偏激降糖作用。这些科学家因为在发现GLP-1方面的超卓孝顺照旧取得多个奖项的赏赐，包括2024年和近期发布的。
▲Daniel J. Drucker、Joel Habener、Jens Juul Holst、Lotte Bjerre Knudsen和Svetlana Mojsov（从左至右）因为在GLP-1生物学和药物拓荒方面的孝顺而取得人命科学阻拦奖
自然GLP-1为裁汰血糖提供了全新器具，然而将它拓荒成为药物却靠近着浩大的挑战。这是因为GLP-1在体内的半衰期仅有几分钟，极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解和被肾脏排出。因此，若何提高GLP-1的厚实性成为药物研发东谈主员拓荒的进犯主张。出东谈主想到的是，ag百家乐代理首款获批GLP-1药物的生效要津，竟是源于一个在蜥蜴毒液中的随机发现……
来自蜥蜴毒液的阻拦
20世纪80年代，在科学家们究诘东谈主类GLP-1的同期，好意思国国立卫生究诘院（NIH）的Jean-Pierre Raufman博士和John Pisano博士也在究诘多肽激素。他们的究诘主张是从动物毒液中寻找能够刺激胰岛细胞的激素，而服从最好的毒液来自称为希拉毒蜥（Gila monster）的蜥蜴。Raufman博士其后与内分泌学家John Eng博士联结，发现了希拉毒蜥毒液中刺激胰岛细胞的激素，将它们定名为exendin-3和exendin-4。
Eng博士机敏地觉察到exendin-4可能成为一种调养糖尿病的新风光，因为它与GLP-1相配访佛。东谈主类GLP-1在血液中的半衰期只消几分钟，而exendin-4的半衰期则长达几个小时，因此具备更好的成药后劲。不外领先，他的思法并莫得得到医药公司的爱重，其时针对GLP-1的究诘主要聚焦于若何蔓延GLP-1的服从，究诘主张包括优化GLP-1自己的厚实性，发掘与GLP-1受体救援的小分子药物，以及扼制降解GLP-1的DPP-4酶活性。将蜥蜴毒液中的要素注入东谈主体的思法，在许多东谈主看来照旧炙冰使燥。
1996年，Eng博士在好意思国糖尿病协会年会上碰到了Amylin Pharmaceuticals公司的Andrew Young博士。Amylin公司其时正在拓荒糖尿病疗法，看到exendin-4的究诘后，Young博士倒是以为这是调养糖尿病的一个新计策，不妨一试。这促成了两边的联结，Eng博士也将exendin-4的拓荒职权授权给Amylin公司。
▲Exenatide分子结构（图片开端：PubChem）
Amylin东谈主工合成了exendin-4的访佛物exenatide，随后的临床检修显现，这种新药不但显耀裁汰血糖水平，而且比较胰岛素，更能减少患者发生低血糖的风险。这些在真实宇宙中取得的已矣赢得了大药企的爱重。2002年，礼来（Eli Lilly and Company）与Amylin杀青3.25亿好意思元联结，共同拓荒exenatide。它在2005年4月28日获好意思国FDA批准（商品名Byetta）用于调养2型糖尿病。
Byetta的获批是GLP-1药物拓荒历史上的进犯里程碑，关联词这款药物也存在进一步优化的空间：患者时常每天需要打针两次，使用不够便利。同期，由于它与东谈主类GLP-1之间的各异较大，部分患者会产生免疫响应，产生的抗体进而裁汰药物疗效。因此，研发东谈主员也在探索其它规律来提高GLP-1药物的厚实性。
更高效、抓久、浅易的GLP-1药物
在exenatide拓荒的同期，诺和诺德（Novo Nordisk）的科学家们也在积极探索优化东谈主类GLP-1厚实性的计策。领先的探索并不顺利——经过了一年多的尝试，GLP-1多肽链的骨干半衰期只从2分钟提高到了5分钟。最终，Lotte Bjerre Knudsen女士指导的团队使用脂肪酸侧链对GLP-1进行修饰，促进了GLP-1与血液中白卵白（albumin）的可逆救援。这种改进计策不仅保护GLP-1免于被DPP-4降解，还减速了GLP-1在肾脏中的排出。这一系列改造带来了利拉鲁肽（liraglutide），它在2010年取得好意思国FDA批准，是一款逐日打针一次的GLP-1受体慷慨剂，其在血浆中的半衰期达到13个小时。
▲GLP-1、利拉鲁肽和司好意思格鲁肽的结构（图片开端：参考贵府[1]）
在利拉鲁肽基础上，Knudsen女士的团队进一步优化了脂肪酸侧链的瞎想，何况将GLP-1多肽中第8位的丙氨酸替换成α-氨基异丁酸。这一系列转换变成了司好意思格鲁肽（semaglutide），在保抓GLP-1与受体救援亲和力的同期，更有用热闹了DPP-4的降解，将半衰期蔓延至165个小时。它在2017年取得好意思国FDA批准调养2型糖尿病（商品名Ozempic），患者只需每周领受一次打针。在2021年，司好意思格鲁肽打针液再次取得好意思国FDA的批准（商品名Wegovy），匡助肥美和超重患者摈弃体重。这是自2014年以来，好意思国FDA批准的首款用于摈弃泛泛肥美或超重的新药。
打针型司好意思格鲁肽获批不到两年后，口服司好意思格鲁肽（商品名Rybelsus）也生效取得好意思国FDA的批准上市用于调养2型糖尿病。Rybelsus改进地将司好意思格鲁肽与一种名为SNAC的小分子采纳增强剂救援，使药物更有用地在胃部被采纳，同期幸免被胃中的肽酶降解。这一阻拦性口服GLP-1药物，极地面提高了患者的用药浅易性。
2022年，礼来公司的Mounjaro（替尔泊肽）获好意思国FDA批准调养2型糖尿病，它是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重慷慨剂，旨在通过同期激活两条肠促胰岛素通路改善血糖摈弃。替尔泊肽在2023年再度取得好意思国FDA批准（商品名Zepbound）匡助肥美或超重成年东谈主缩小体重。在临床检修中，它将患者体重平均减少朝上40斤。
总结
纪念20年来，从exenatide初度获批于今，GLP-1药物已历经屡次迭代与改进，打针药物的给药频率从逐日两次慢慢裁汰到每周一次，在研疗法以致达到每月或每季度一次。减重服从也从不到体重的5%提高到朝上20%。同期，口服小分子药物的生效拓荒，也有望进一步提高GLP-1药物的可及性。正如GLP-1究诘前驱Daniel Drucker博士所言，面前的改进自然集会在更有用的减重调养方面，但GLP-1药物的后劲远未被透澈挖掘。针对代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病、以及多种神经精神和成瘾有计划疾病的究诘正在张开。大致咱们只是见证了GLP-1药物新时间的清晨，改日的改进波浪依然前程无尽。
参考贵府（可高下滑动检察）
[1] Friedman (2024). The discovery and development of GLP-1 based drugs that have revolutionized the treatment of obesity. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2415550121
[2] Exendin-4: From lizard to laboratory...and beyond. Retrieved March 25, 2025, from https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond
[3] Parkes et al., (2012). Discovery and development of exenatide: the first antidiabetic agent to leverage the multiple benefits of the incretin hormone, GLP-1. Expert Opin Drug Discov., doi: 10.1517/17460441.2013.741580.
[4] Lizard-Linked Therapy Has Roots in the Bronx. Retrieved April 7, 2025, from https://www.nytimes.com/2002/09/21/business/lizard-linked-therapy-has-roots-in-the-bronx.html
[5] Eng et al., (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. JBC, DOI: 10.1016/S0021-9258(18)42531-8
[6] Nature’s ‘Swiss Army Knife’: What Can We Learn From Venom? Retrieved April 7, 2025, from https://www.nytimes.com/2024/11/13/magazine/venom-animals-drugs-ozempic.html
[7] Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection. Retrieved April 7, 2025, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/amylin-and-lilly-announce-fda-approval-byettatm-exenatide
[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089
[9] Harvard Medical School Researcher Wins 2025 Breakthrough Prize for Work on GLP-1. Retrieved April 8, 2025, from https://hms.harvard.edu/news/harvard-medical-school-researcher-wins-2025-breakthrough-prize-work-glp-1
[10] Setauket scientist Andrew Young’s work paves way for drugs like Ozempic. Retrieved April 15, 2025, from https://tbrnewsmedia.com/setauket-scientist-andrew-youngs-work-paves-way-for-drugs-like-ozempic/
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