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由于骨组织的独到性质和骨建造进程的复杂性，有用调养骨疾病终点难办。汇注生物材料、细胞和生物因子，不错提供一种高效且安全的骨建造和再生调养战略，终点是在这些多功能水凝胶界面材料的基础上。然而，在复杂的骨建造进程中，要开发出具有诱骗东说念主性格（举例，生物活性、可控的生物降解性、机械强度、优异的细胞/组织粘附性和可控开释性格）的水凝胶材料用于临床应用仍然是一个挑战。
来自南京理工大学的Fanfan Fu团队要点先容了功能性界面水凝胶的最新施展。然后经营在不阵一火其固有性格的情况下坐褥功能性水凝胶材料的贫寒，并经营其在软骨和骨建造中的潜在应用。多功能水凝胶界面材料不错动作骨组织工程的基本构建模块。相干责任以题为“Functional Hydrogel Interfaces for Cartilage and Bone Regeneration”的著作发表在2025年01月10日的期刊《Advanced Healthcare Materials》。
1.转换型臆想内容
水凝胶材料与生物组织之间酿成的水凝胶界面在生物医学应用中变得越来越进击，包括表皮和可一稔电子开拓、骨建造与再生工程、可植入开拓、微创和可摄入式侵入性开拓。与传统材料比较，水凝胶材料大致滚动机械柔嫩性、含水量、生物相容性和可降解性以及生物功能等性格，以便与这些柔嫩的生物组织详细战役，这在骨建造进程中尤为进击。因此，本文提供了功能性水凝胶在骨工程中的最新施展概览，要点热心功能性水凝胶材料的联想和制造，偏执在软骨和骨建造中的应用（图1）。本文率先经营了水凝胶在骨组织工程中所需功能的的进击性和必要性，终点强调了生物活性、机械性能、粘附性和受控开释智商。本综述概述了达成水凝胶特殊功能的挑战，以及复杂骨建造应用场景的战略和有计划因素。然后，本文经营了为调养常见软骨和骨疾病而联想的功能性水凝胶的最新施展。本综述的谋略是为功能性水凝胶材料的联想提供带领和看法，用于骨组织工程。
图1 用于骨建造的功能性水凝胶材料
【水凝胶机械性能的骨组织妥当性臆想】
水凝胶的机械强度与自然骨组织相通，这是其在骨建造中应用的毛病。关于骨骼来说，其抗压强度远高于其抗拉性能。决定骨组织性质的主要参数是纵向弹性模量，也称为杨氏模量。东说念主体不同部位的骨骼由于骨的类型和密度不同，其杨氏模量也不同。字据不同的结构和特质，东说念主类骨组织不错浅易分类为皮质骨、软骨和松质骨，它们的杨氏模量互异很大（图2）。皮质骨是东说念主体内的一种高密度骨组织，在微不雅层面上由骨单元或哈弗系统构成，约占东说念主体骨骼的80%。由于这种密集的结构，皮质骨具有较大的杨氏模量，约为2-30 GPa，大致为东说念主体提供解救和保护。松质骨具有多孔结构，主要由小梁构成。由于这种多孔结构，松质骨的杨氏模量相对较低。软骨是一种粘弹性结缔组织，具有一定的弹性和减震智商。尽管软骨有一定的承重智商，但其杨氏模量与硬质骨比较相等低。针对不同的骨组织，水凝胶的主要应用爽气不错分为骨科植入物和药物传递系统。当水凝胶材料用作传递调养剂的药物传递系统时，常见的花式包括生物墨水、喷雾、贴片和建造涂层。这些应用对水凝胶的杨氏模量有一定要求，但不像骨科植入物那样严格（图2）。当水凝胶用作骨科植入物时，时时需要饱和的强度和刚度来提供结构支捏和踏实性。基于水凝胶的骨科植入物，包括骨螺钉、填充物或支架，必须大致承受体重和外部压力而不变形。普及水凝胶的机械性能同期不松懈其原有性格，是将水凝胶应用于各式骨缺损建造的基础。除了上述提到的通过构建不同的交联聚积来改善水凝胶的机械性能外，选拔特定材料构建复合水凝胶亦然取得理思性质水凝胶的进击圭表。
图2 自然骨组织和常见用于骨建造的水凝胶的杨氏模量
【赋予水凝胶界面符合的功能——可匹配的机械性能】
另一个进击的有计划因素是水凝胶在骨组织工程骨子应用中的可控机械性能。一些水凝胶由于机械强度较差的问题，严重驱散了植入性和打针性水凝胶的应用。为了普及水凝胶的机械性能，臆想中心专注于通过构建化学或物理互相作用来增强水凝胶聚积。这些水凝胶聚积不错分为单聚积（SN）水凝胶、双聚积（DN）水凝胶和纳米复合水凝胶（图3A）。SN水凝胶时时只包含一种类型的团聚物交联点。当今，加多SN水凝胶强度的常见战略是通过普及交联密度、水凝胶聚积的均匀性和特等的互相作用来达成。
图3 具有优异机械性能的水凝胶
【赋予水凝胶界面符合的功能——生物活性】
水凝胶的生物活性，包括高生物相容性和低免疫反应性，是其动作骨组织工程支架或药物寄递系统应用的毛病因素。水凝胶的主要身分时时不错字据用于合成它们的团聚物材料分为自然团聚物基、合成团聚物基和源自去细胞化组织的材料。开始于自然团聚物的水凝胶也不错分为基于卵白质的材料和多糖基材料（图4A）。基于卵白质团聚物的水凝胶具有致密的生物相容性，由于其氨基酸构成，容易与体内环境整合。这些多糖基水凝胶也具有生物相容性好、无毒和再生的优点。这些多糖团聚物含有渊博的羟基（─OH）、羧酸（─COOH）和共价锚定在葡萄糖单元外围的胺基（─NH2），使其易于功能化和后续修饰。一般来说，自然存在的团聚物材料很少引起细胞毒性问题，况且结构类似于细胞外基质（ECM），不错为骨组织提供完好的结构踏实性，减少炎症或免疫反应。这些基于自然团聚物的水凝胶时时具有致密的生物相容性和可降解性，况且时时不错通过代谢或酶控降解被招揽。
图4 生物活性功能水凝胶
【赋予水凝胶界面符合的功能——可控的生物降解性格】
除了高度的生物相容性外，水凝胶的可降解性格在骨建造进程中也引起了极大的热心。骨愈合是一个恒久且多阶段的进程。在每个阶段对可降解水凝胶的要求各不交流。时时，骨愈合进程不错分为三个部分类似的阶段：炎症期、建造期和重塑期。快速降解的水凝胶在为新骨酿成提供饱和支捏方面存在挑战，而那些迟缓降解的水凝胶，终点是在骨重塑阶段部分被招揽时，会防碍骨组织的充分浸透。正如He等东说念主报说念的那样，他们制造了一种由光交联聚丙烯酰胺（PAAM）和聚氨酯（PU）（主要互穿聚积）以及化学交联明胶（Gel）（次级聚积）构成的3D打印可降解水凝胶支架（图5A）。所得PAAM/PU/Gel（PPG）水凝胶的降解本质标明，不错通过编削交联剂和紫外辐照功率来调度降解速度。这使得不错选拔符合的降解速度以赋闲骨建造初期的需求。PPG水凝胶（经过28天降解后）的SEM图像显露，水凝胶支架仍然保捏未塌陷的结构解救，这成心于成骨细胞的助长和新组织的酿成。Zhao等东说念主臆想了光交联氧化甲基丙烯酸海藻酸盐水凝胶（POMA）在皮下植入较万古分后的降解情况（图5B）。皮下植入后莫得显赫的炎症，随后的降解本质标明，通过调度海藻酸盐的氧化进度不错调整POMA水凝胶的降解速度。通过选拔合适的海藻酸盐氧化进度，POMA水凝胶不错在8周内实足被招揽。因此，POMA水凝胶具有浩荡的后劲赋闲骨再生的需求。
图5可控生物降解水凝胶
【组织/细胞的吸附智商】
水凝胶的组织/细胞粘附性是其在骨建造应用中的一个进击性格。在这种情况下，水凝胶需要包裹特定的细胞或带领细胞与生物体内的基质互相作用，以匡助细胞搬动或增殖，进而支捏骨再生。带有生物分子（如细胞外基质和细胞粘附肽）修饰的仿生水凝胶不错显赫改善水凝胶的细胞粘附性能。自然细胞外基质主要由卵白质和糖胺聚糖构成，细胞粘附是自然细胞外基质的基本生物功能。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽在细胞粘附中被鄙俚应用，ag百家乐网址字据其结构可分为线性RGD和环状RGD（cRGD）肽。RGD肽通过绑定到细胞名义的整合素受体来促进细胞-基质粘附，这主若是由于焦点粘着激酶激活的信号通路引起的。如图6A(I)所示，这些信号通路不错促进细胞向基质名义搬动并达成踏实粘附。
图6 促进细胞粘附的多功能水凝胶
【控释性格】
通过将这些纳米颗粒与多功能水凝胶汇注，这些药物也不错事前掺入纳米颗粒、微粒和脂质体中。这种战略允许联想复杂的药物寄递系统，以赋闲不同调养剂开释需求。Li等东说念主将粘土纳米颗粒与海藻酸盐（Alg）水凝胶汇注，制备出一种具有高负载智商和可控开释智商的调养剂复合水凝胶（图7A）。粘土纳米颗粒名义的负电荷不错提供大名义积，通过静电互相作用吸附带电药物，然后将它们拼装成颗粒。这些颗粒的最小尺寸显赫大于海藻酸聚积的网孔大小。水凝胶基质不错提供饱和大的位阻效应，物理上困住粘土颗粒并迟缓开释药物。另一方面，一朝镶嵌到海藻酸钠汇汇注，这些颗粒不错使水凝胶达成高机械韧性。由此得到的复合水凝胶不错在莫得动手突释的情况下寄递类胰岛素助长因子-1模拟卵白。粘土与药物之间的静电互相作用被讲明注解是复合水凝胶中卵白质迟缓开释的主要机制。在这种情况下，不错通过编削粘土含量和pH值来范围卵白质开释速度。臆想标明，跟着pH值镌汰，粘土颗粒的负电荷密度显赫镌汰，卵白-粘土的诱骗力也减少，从而导致卵白质开释速度加多。因此，由于受损部位的pH值低于平常部位，药物将优先在受损部位开释。
图7 具有可控开释性能的水凝胶
【功能性水凝胶的制备】
功能性水凝胶的优异性能使其在骨和软骨建造方面具有很高的出路。通过各式圭表构立功能性水凝胶关于最终达成其临床应用至关进击。字据凝胶酿成机制，构立功能性水凝胶的常见圭表主要包括物理交联、化学交联和辐照交联。物理交联水凝胶是指团聚物聚积通过非共价互相作用酿成的水凝胶，主要包括氢键、范德华力、疏水力、离子力和静电互相作用。这些物理互相作用时时是可逆的，并能反映环境条款，包括温度、pH值和离子强度。因此，物理交联水凝胶时时具有可调的性能和结构。此外，物理交联水凝胶不需要特等的化学交联剂，因此具有更好的生物相容性和较低的本钱。由聚乙烯醇（PVA）制备的物理交联水凝胶由于含水量高且机械性能可调，是骨和软骨建造的有但愿的候选材料。通过浅易的反复冷冻-解冻轮回不错取得具有一定机械性能的PVA基水凝胶。PVA基水凝胶在骨建造应用中主要受到生物活性和机械强度的驱散。使用更多的物理交联圭表来改性PVA水凝胶是克服这些驱散并扩大PVA基水凝胶在骨建造中应用的毛病。
图8 构立功能性水凝胶的圭表
【用于软骨建造的多功能水凝胶】
颞下颌枢纽唠叨是一种由髁状突软骨松懈引起的常见疾病。传统的外科调养圭表难以达成恒久疗效。为了达成髁状突软骨的原位再生，Wang等东说念主制备了一种可打针的水凝胶-BCP陶瓷双层支架，该支架模拟了自然兔髁状突软骨的复杂结构。髁状突软骨主要由纤维软骨构成，从上到下可分为纤维区、增殖区、老到区和魁梧区。纤维区和增殖区主要由I型胶原和间充质干细胞（MSCs）构成，而老到区和魁梧区则含有松散的II型胶原和老到的软骨细胞。基于髁状突的复杂结构，HA-SH/I型胶原水凝胶包裹了BMSCs以模拟纤维区和增殖区，并包裹了软骨细胞以模拟老到区和魁梧区。同期，在水凝胶底部使用BCP陶瓷动作软骨下骨建造层，以解救搀和水凝胶（图9A）。这种双层仿生支架大致万古分确保缺损部位的踏实，并有用促进软骨下骨和纤维软骨层的再生。
图9 用于纤维软骨建造的功能性水凝胶
透明软骨建造的一个常见问题曲直常的胶原抒发会导致纤维软骨的酿成。软骨细胞不错感知外部机械力，抒发胶原基因，并将这些胶原千里积到细胞外基质（ECM）中，其中I型胶原是纤维软骨的标记，而II型胶原是透明软骨的标记。当ECM中I型胶原与II型胶原的比例过高时，就会酿成纤维软骨。与透明软骨比较，纤维软骨的生物和机械性能较差。字据Li等东说念主的臆想，不错通过一种称为纤维软骨透明化的圭表，将挫伤部位自我建造产生的纤维软骨用作透明软骨再生的原材料。该战略的中枢是通过改性将现存的纤维软骨出动为透明软骨。Li等东说念主之前的臆想标明，微管踏实化不错促进软骨酿成并抵制MSCs中I型胶原的抒发。基于这项臆想，他们开发了一种带有负电荷的温敏性水凝胶，用于捏续开释微管踏实药物多西他赛，通过抵制分泌酸性卵白来抵制纤维化，并促进纤维软骨的透明化（图10A）。在这项责任中，将载有多西他赛的水凝胶打针到大鼠纤维软骨酿成后的软骨挫伤模子中。注入载有多西他赛的水凝胶后，缺损区域建造组织中的II型/I型胶原比例显赫加多。这些后果证据了载有多西他赛的水凝胶大致原位将纤维软骨滚动为透明软骨。好多其他功能性水凝胶也被开发出来，用于传递助长因子或卵白质，以增强BMSCs在缺损区域的成软骨智商。
图10 用于透明软骨建造的功能性水凝胶
生物打印水凝胶材料被鄙俚用于动作细胞载体应用于耳廓重建。这些水凝胶时时需要使用符合的战略来普及它们的机械性能，举例向水凝胶中添加微纤维或将细胞-水凝胶搀和物加载到3D打印的解救支架上。Martínez Ávila等东说念主开发了一种由纳米纤维纤维素和藻酸盐（NFC-A）构成的生物墨水，用于制备负载软骨细胞的支架。期骗与ECM相通的身分，这种支架不错用来构建具有怒放里面结构和致密花式保真度的NFC-A耳廓。所得到的NFC-A耳廓结构不仅在花式和尺寸上具有恒久踏实性，还能为东说念主类鼻软骨细胞的增殖和再行分化提供一个当然的基质环境，并促进围绕细胞的新合成和累积特定软骨的细胞外基质。另一方面，Visscher等东说念主通过将水凝胶-细胞搀和物加载到解救基底上来开发复合支架。他们使器具有最好打印性能和机械性能的3D打印PCL支架动作外部模具，并将具有高细胞存活率的藻酸盐水凝胶动作里面自然中枢。在他们后续的臆想中，建议了将组织开始的去细胞化细胞外基质（dECM）掺入生物墨水以促进细胞粘附、增殖以及分化的思法。他们制备了一种源自软骨的去细胞化ECM甲基丙烯酸酯（cdECMMA）水凝胶（图11A）。所得的cdECMMA水凝胶大致促进细胞存活和增殖，并对软骨组织的酿成具有组织特异性效应。
图11 用于弹性软骨建造的功能性水凝胶
2.讲求与瞻望
水凝胶动作一种由3D亲水性团聚物链构成的新兴生物活性材料，由于其内在的仿素性格如生物相容性、可降解性和可控的机械强度，相等恰当用于骨组织建造。然而，要达见效率性水凝胶在骨建造中一皆后劲仍濒临好多挑战。骨建造的复杂需求不再能通过具有单一支架功能的水凝胶来赋闲，而是需要大致模拟自然骨ECM并尤其刺激细胞搬动、分化和助长的水凝胶。这供水凝胶材料的选拔和功能化带来了新的需乞降挑战，终点是在生物活性、饱和的机械性能、粘附性和受控开释方面。
尽管在水凝胶材料方面取得了巨猛施展，但用于骨组织工程的功能性水凝胶仍处于早期阶段。功能性水凝胶应用的基本要求包括但不限于致密的生物活性、机械性能、组织粘附性和受控开释智商。好多骨子应用还需要开发具有附加功能的功能性水凝胶，如自愈性、导电性和受控降解性。联想恰当骨组织工程特定需求的功能性水凝胶至关进击。因此，本综述提供了对用于骨组织工程的功能性水凝胶的最新施展的概览，要点热心功能性水凝胶材料的联想和制造偏执在软骨和骨建造中的应用。本臆想团队笃信，具有量身定制性格的功能性水凝胶将大致赋闲骨组织工程中的各式应用需求。
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