开端：药明康德本体团队裁剪
帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，患者大脑中的多巴胺能神经元会冉冉丧失，并出现泄露贫乏、震颤和肌肉僵硬等症状。把柄本年2月《英国医学杂志》（BMJ）杂志上的一项沟通，到2050年众人帕金森病患者数目可达到约2500万东谈主，相较于2021年增长112%。因此，当下亟待研发出灵验疗养帕金森病的新计策。
20多年前，科学家在探索发盼愿制时发现了一个特殊的基因PINK1，PINK1基因突变导致的功能十分与早发性帕金森病发生密切沟通。功能上来看，PINK1卵白专诚发达监测线粒体的健康状况。在线粒体运作平时时，PINK1会参预线粒体里面并马上降解。然而，当线粒体受损时，PINK1会集会在线粒体外膜上，激活另一种名为Parkin的卵白来脱手自噬机制，撤消受损的线粒体。但现在，PINK1如安在受损线粒体上安谧并激活，仍是一个未解之谜。
图片开端：123RF
在最新的《科学》杂志上，来自澳大利亚WEHI沟通所的沟通团队借助冷冻电镜本事，初度默契了东谈主类PINK1卵白在线粒体外膜上的要道互相作用结构，他们发现了两个要道分子TOM复合体与VDAC卵白对PINK1证据平时功能至关伏击。当PINK1出现帕金森病沟通突变时，分子间的互相作用会被结巴，PINK1也无法平时激活自噬标准。这会导致毁伤线粒体无法实时撤消，促进了神经元的失掉。
把柄论文，TOM复合体是线粒体的外膜移位酶，同期亦然伏击的卵白质通谈，发达将无意1500种卵白质从细胞质导入线粒体。VDAC则主要发达调控线粒体与细胞质之间的代谢物交换。
在健康状况下，PINK1亦然通过TOM复合体参预线粒体内膜并被切割和理会。而在线粒体受损、去极化时，PINK1不会参预线粒体里面，AG真人百家乐靠谱吗而是被留在名义来激活线粒体自噬。
沟通东谈主员通过冷冻电镜发现，PINK1以二聚体（dimer）的样式存在，其两部分对称地位于VDAC2卵白上方，这种二聚体结构不错通过一系列氢键和二硫键进行安谧。而TOM复合体则围绕对称成列，PINK1的C端与TOM20亚基连合，而N端则参预TOM40亚基通谈，随后在TOM7和TOM22两个亚基的指挥下穿过线粒体外膜。
▲PINK1结构暗示图（图片开端：参考贵寓[1]）
总的来说，VDAC2卵白在总计这个词复合体中起到“支架”作用，安谧了PINK1和TOM复合体的成列。TOM复合体则上演着“引路者”的变装，介导PINK1穿过线粒体外膜。
基于这些发现，新沟通也解答了为何PINK1突变与帕金森病发生沟通。结构模子显现，PINK1卵白有两个伏击的氨基酸残基Cys166和Cys125，它们所形成的二硫键是保管复合体三维结构的要道，有助于保握PINK1的安谧性和活性。
而过往如故有沟通发现帕金森病患者PINK1基因会出现Cys125突变，这会形成潜在的负面恶果，包括影响PINK1二聚化，PINK1无法平时参预线粒体内膜以及无法脱手自噬机制。
若是受损的线粒体莫得实时被撤消，则会握续增多神经元的氧化应激，毁伤神经元功能。其中多巴胺能神经元对线粒体贫乏相当明锐，这类神经元的毁伤是帕金森病的伏击致病成分。
沟通者指出，这是帕金森病沟通的一个伏击里程碑，东谈主类初度了解了PINK1与线粒体连合的细节。他们但愿在明天不错找到一些针对PINK1的潜在药物，来收敛PINK1突变导致的帕金森病发展，匡助诊治这类将困扰数千万东谈主的神经疾病。
参考贵寓：
[1] Callegari, S., et al. (2025). Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array. Science, 10.1126/science.a4u6445.
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