松果体本色肿瘤（PPT）是荒僻的核心神经系统肿瘤，给外科病理医师带来会诊挑战。由于病例珍稀，其临床病理特征仍有待明确。本文禀报一位86岁女性，既往有小叶乳腺癌病史，近2个月出现神经系统症状，包括步态不稳、视力浑沌和头痛。磁共振成像流露，松果体区有分叶状、强化不均匀的肿物，压迫中脑导水管。在进行内镜劣等三脑室造瘘术的同期取活检，成果流露为小片状细胞，胞质嗜酸性至透明，有多个突起，细胞核呈卵圆形，染色质呈细颗粒状。全外显子组测序发现，KBTBD4基因第4番外显子存在一个小的框内插入（肖似）变异（c.931_939dup，p.P311_R313dup/p.R313_M314insPRR），该变异最近在2例均分化松果体本色肿瘤（PPTID）中有过报谈。此外，还检出CEBPA基因（c.863G > C，p.R288P）和MYC基因（c.655T > C，p.S219P）敬爱未明的变异。尽管PPTID被合计是青丁壮疾病，但对两个机构的松果体区肿瘤患者部队进行总结分析发现，25%的PPTID患者年齿向上65岁。总之，在老年患者松果体区肿瘤的辩认会诊中应试虑PPTID。

盘考布景

松果体区肿瘤在通盘儿童和成东谈主核心神经系统（CNS）脑肿瘤中所占比例分别仅为3% - 11%和0.4% - 1.0%。位于该区域的肿瘤包括生殖细胞肿瘤、松果体本色肿瘤、胶质瘤/神经胶质瘤、间充质肿瘤、调治性肿瘤以过火他荒僻类型。这些肿瘤会导致颅内压升高，激勉顽固性脑积水症状，或对小脑或脑干产生占位效应。症状包括头痛、恶心、吐逆和视力着落。中脑背侧受损会激勉帕里诺概述征（Parinaud syndrome）。松果体区肿瘤的大多数临床进展归因于生殖细胞肿瘤和松果体本色肿瘤。

伸开剩余90%

寰球卫生组织（WHO）进一步将松果体本色肿瘤分为松果体细胞瘤（CNS WHO 1级）、松果体母细胞瘤（CNS WHO 4级）以及均分化松果体本色肿瘤（CNS WHO 2 - 3级）。这些肿瘤累及不同东谈主群，何况可通过组织学和分子特征加以差别。总体而言，它们对突触素具有强免疫响应性，对神经丝的阳性响应进度不一，且忖度发祥于松果体细胞或其前体细胞。约25%的松果体本色肿瘤为松果体细胞瘤，这是一种分化邃密、领域赫然的肿瘤，庸碌影响成年女性（中位年齿44岁；男女比例为1:0.6）。松果体细胞瘤以中等细胞密度的片状助长，包含大型松果体细胞瘤菊形团和（或）具有神经节细胞分化的多形性细胞，且不存在频频出现的基因变异。相悖，松果体母细胞瘤约占松果体本色肿瘤的35%，是体积较大、分化不良的肿瘤，主要发生于女童（中位年齿6岁，男女比例为1:0.7）。松果体母细胞瘤由密集的片状、景色不规矩、深染的肿瘤细胞组成，这些细胞核质比高，有多数的有丝分裂象和坏死区域，还可见Homer-Wright菊形团和Flexner-Wintersteiner菊形团。RB1、DICER、DROSHA和DGCR8基因突变，以及FOXR2和MYC基因变异，可用于差别松果体母细胞瘤的亚型。终末，PPTID约占松果体本色肿瘤的45%，常见于年青成年女性（报谈的中位年齿为33岁，男女比例为1:0.8）。PPTID由面孔单一的圆形细胞呈敷裕和（或）分叶状枚举组成，细胞具有轻至中度异型性，染色质呈椒盐样，细胞丰富进度为中比及高度。在PPTID中，组织学上的菊形团不存在或荒僻，但KBTBD4基因的体细胞小框内插入是其特征。率先发现的是p.R313delinsPRR插入，但最近有报谈称2例PPTID存在p.P311_R313dup/p.R313_M314insPRR插入。

本文禀报一位86岁女性，其松果体区肿物经活检会诊为PPTID，伴有KBTBD4基因中荒僻的p.P311_R313dup/p.R313_M314insPRR变异。这是报谈的年齿最大的PPTID患者，且在该病例中还发现了其他新的分子特征。盘考者还总结性分析了1999年至2019年这20年间两所机构切除的通盘其他松果体区病变。在会诊为PPTID的患者中，有5例（25%）年齿向上65岁，这凸显了在老年东谈主群中议论这一会诊的必要性。

病例

一位86岁女性，既往有昏迷病史，曾因小叶型乳腺癌接管肿块切除术，面前有抽烟史。她在跌倒后前来就诊，跌倒前一周出现步态不稳、上前扭捏以及视力浑沌的症状。随后，她出现了精神痛恨、食欲减退、慌张、右侧头痛、声息“变低千里”以及念念维和行走“迟缓”且症状冉冉加剧，这促使她在几周后进一步就医查抄。脑部MRI流露，松果体区有一个分叶状、强化不均匀的软组织肿块。该肿块沿背侧顶盖助长，并压迫了中脑导水管，从而导致侧脑室和第三脑室出现顽固性脑积水（图1A - C）。血清甲胎卵白（AFP）和β - 东谈主绒毛膜促性腺激素（β - hCG）水公平淡。患者得意接管调节性的内镜劣等三脑室造瘘术，术后症状有所改善，同期对第三脑室的肿块进行了活检。

图1

活检标本的苏木精 - 伊红染色切片（图2A）流露，细胞呈敷裕性密致枚举，有丝分裂活跃（每10个高倍视线中有6个），细胞呈卵圆形至梭形，带有纤细的嗜酸性突起。未发现松果体细胞瘤性菊形团和典型的Homer-Wright菊形团。肿瘤细胞含有中等量的细胞质、细颗粒状核染色质、核冲突状态，偶见核嵌入。免疫组化流露，肿瘤细胞的Ki67增殖指数为10.0%（图2B）。TTF1和角卵白（AE1/AE3）免疫响应阴性（图2C和D），辅导该肿瘤并非继发性肿瘤；而神经丝和突触素免疫响应阳性（图2E和F），则搭救该肿瘤为松果体本色肿瘤。

图2

全外显子组测序进一步流露，KBTBD4基因第4番外显子存在一个小的框内插入（c.931_939dup，p.P311_R313dup/p.R313_M314insPRR）（表1）。KBTBD4基因的体细胞小框内插入是会诊PPTID的一项进犯尺度。此外，还检出CEBPA基因（c.863G > C，p.R288P）和MYC基因（c.655T > C，p.S219P）敬爱未明的变异（表1）。PPTID的分级尺度尚未完满树立，但基于高有丝分裂活性以及搭救性的组织学和分子特征，最终概述会诊为PPTID，CNS WHO 3级。

表1

两个月内，从患者率先的MRI到用于容积弧形调强辐射调节筹备的随访MRI查抄，其肿瘤体积翻倍（从7立方厘米增长至15.3立方厘米）（图3）。尽管MRI查抄未发现脊髓播散的凭据（图1D），但患者年事已高且有抽烟史，大剂量脑部辐射调节（RT）会使其濒临神经领会衰退的高风险。文件标明，针对PPTID有多种调节战术，包括颅脊髓放疗加肿瘤局部推量、全脑放疗加肿瘤局部推量、全脑室放疗加肿瘤局部推量，或局部野放疗。最终，患者最终被建议仅局部野放疗（30次分割，总剂量54 Gy），并尝试遁入包含颗粒下区的海马旁组织。这个剖解区域被合计包含对督察神经领会功能很进犯的神经源性干细胞。该患者仅出现细微头痛和失眠症状，对局部野放疗的耐受性极佳，面前正在恭候初次随访评估。

图3

讨 论

本文报谈的这位患者是面前已知确诊为PPTID年齿最大的患者。PPTID是一种荒僻肿瘤，报谈的患者中位年齿为33岁（限度：3.5 - 64岁）。这位86岁女性的病情进展连忙，出现步态失衡、视力极重、头痛、食欲和情感变化，以及领会才智恶化。MRI发现松果体区有肿物，导致侧脑室和第三脑室顽固性脑积水，随后的活检流露为敷裕性圆形蓝染细胞肿瘤，核质比高，有纤细的嗜酸性突起、核嵌入状态、椒盐样染色质，且有丝分裂活跃。神经丝和突触素免疫响应阳性（图2E和F），搭救该肿瘤为松果体本色肿瘤，随后的全外显子组测序流露KBTBD4基因存在框内插入，确诊为PPTID（表1）。对两个机构松果体区肿物患者部队的总结分析流露，有4名七旬老东谈主患有PPTID（图4），这超过了该疾病在老年东谈主群中的发生情况。

图4

老年东谈主的松果体区肿物并不常见，起先应试虑调治瘤，其次是原发性松果体区肿瘤。松果体行动位于中线、脑室周围的一个进犯器官，ag百家乐贴吧可在无血脑樊篱的情况下摆脱分泌激素。但这种衰退保护的本性，反而可能加多来自肺部（最为常见）、乳腺、胃肠谈、肾脏、皮肤过火他已知部位调治瘤的发生风险。尽管面前患者有抽烟民俗且有浸润性乳腺癌病史，但TTF1和角卵白（AE1/AE3）免疫响应均为阴性（图2C和D），这镌汰了小细胞肺癌、非小细胞肺癌或乳腺癌调治至此的可能性。其次，在MRI上，无法通过特征性进展差别最常见的松果体区肿瘤——生殖细胞瘤与松果体细胞肿瘤，且这两类肿瘤皆可能压迫周围结构，导致顽固性脑积水。尽管生殖细胞肿瘤大多影响20岁以下的年青男性，但近期有别称七旬老东谈主被会诊为此病，这标明在面前辩认会诊中仍需议论该疾病。但是，患者的血清AFP和β - hCG水公平淡。此外，对这种圆形蓝染细胞肿瘤进行H&E染色及免疫组化分析，成果更倾向于将其归类为松果体本色肿瘤。在该会诊类别中，活检标本衰退大型松果体细胞瘤菊形团，且增殖指数过高（10.0%），有丝分裂活性也过高（每10个高倍视线中有6个有丝分裂象），因此不太可能是CNS WHO 1级的松果体细胞瘤。标本中也未发现具有病明白诊敬爱的Homer-Wright菊形团，且增殖指数庸碌低于CNS WHO 4级的松果体母细胞瘤。此外，松果体母细胞瘤的平均发病年齿为6岁，年齿上限为41.5岁，但有禀报称别称72岁患者患有搀杂型松果体细胞瘤/松果体母细胞瘤，这再次提醒咱们不成仅依据患者东谈主口统计学特征搁置某些会诊。终末，面前活检标本的神经丝免疫响应呈阳性，而在更为原始的松果体母细胞瘤中庸碌不会出现这种情况。

盘考者总结性分析了1999年至2019年这二十年间两所机构切除的通盘松果体区病变。在这些以成年患者为主的部队中，共特别证明了20例PPTID（图4）。确诊时的平均年齿为46.8岁，年齿限度在13岁至76岁之间。出现了两个年齿岑岭（31岁和74岁）。有5例患者（25%）年齿向上65岁，这凸显了在老年东谈主群中议论这一会诊的必要性。

全外显子组测序搭救将这种高等别神经内分泌肿瘤会诊为PPTID。KBTBD4基因变异会导致编码一种E3泛素贯串酶衔接卵白，这是会诊PPTID的一项进犯尺度。具体而言，在KBTBD4基因的第4番外显子中发现了一个小的框内插入（c.931_939dup；p.P311_R313dup/p.R313_M314insPRR）。最近也有报谈称在2例PPTID中发现了这种插入。率先发现的是p.R313delinsPRR插入，它似乎是最常见的插入类型。独一另一种存在KBTBD4插入的肿瘤是髓母细胞瘤。在4个主要的分子共鸣组中，髓母细胞瘤的KBTBD4变异主要见于第3组，且雷同触及脯氨酸和精氨酸。Chen等东谈主的盘考标明，p.R313delinsPRR插入会激勉REST辅拦阻物（CoREST）的泛素化和降解，从而更正转录历程，促进癌症干细胞的存活。一朝发现KBTBD4插入突变，它庸碌是主要的基因运回身分，且不与其他特异性基因变异联系。

在松果体母细胞瘤的不同亚型中，存在microRNA加工酶（DICER1、DROSHA和DGCR8）的频频变异。但在本例患者的肿瘤中，未发现这些基因的突变。对于PPTID中其他变异的报谈极少，其中包括TSC1、IKZF3、ATRX以及组卵白H3 K27M的变异。在本例患者的肿瘤中雷同未发现这些基因突变。免疫组化流露ATRX和组卵白H3 K27三甲基化保留，从而证实后两个基因未发生变异（数据未展示）。值得负责的是，面前这例带有KBTBD4插入的PPTID还包含另外两个变异：CEBPA（c.863G > C，p.R288P）和MYC（c.655T > C，p.S219P）（表1）。尽管其临床敬爱尚不解确，但这些新发现尚未在PPTID联系盘录取有过报谈，明天可能会揭示出它们的联系性。

尽管PPTID于1993岁首次被形容，并在2000年被稳妥编入分类，但面前仍亟需一个被盛大接管的分级系统。Jouvet等东谈主将CNS WHO 2级（初级别）的PPTID界说为每10个高倍视线中，有丝分裂象＜6个且神经丝免疫染色呈阳性；而CNS WHO 3级（高等别）的PPTID则是每10个高倍视线中有丝分裂象≥6个，大要有丝分裂象＜6个但神经丝免疫染色呈阴性。天然WHO面前尚未接管这些提出的尺度，但在本盘考过火他盘录取已有所利用，不外其可肖似性存在相反。Ki67标记指数是另一种分级器具，CNS WHO 2级的PPTID平均得分为5.2 ± 0.4，CNS WHO 3级的PPTID平均得分为11.2 ± 2.0。由于本例肿瘤每10个高倍视线中有6个有丝分裂象，且Ki67评分为10.0%，因此被会诊为CNS WHO 3级的PPTID。鉴于PPTID的荒僻性，尤其是在老年东谈主群中，明天还需要开展更多盘考来表率会诊和分级尺度，进一步明确基因图谱及发病机制，评估疾病预后，从而制定并完善靶向调节决策。

由于松果体的剖解关系，发祥于松果体的肿瘤可侵扰周边结构，而周边结构的肿瘤可侵扰或推移松果体，未必难以准确判断原发部位，故发生在松果体这一部位的肿瘤统称为松果体区肿瘤。该区肿瘤占颅内肿瘤1%把握，组织类型较多。松果体区肿瘤迥殊，异质性大，28%为松果体本色肿瘤，32%为神经胶质瘤，35%为生殖细胞瘤。东谈主类松果体腺本色呈分叶状，主要由松果体细胞和少许搭救性星状细胞组成，良性的松果体囊肿常无症状，须与松果体区肿瘤辩认。

以下为第五版核心神经系统肿瘤WHO分类（WHO CNS5）的翻译内容：

松果体区肿瘤是一组异质性的相对荒僻的肿瘤，可累及不同庚齿组。松果体本色肿瘤包括松果体细胞瘤（CNS WHO 1级）、均分化松果体本色肿瘤（PPTID：CNS WHO 2 - 3级）和松果体母细胞瘤（CNS WHO 4级）。松果体区乳头状肿瘤（CNS WHO 2 - 3级）是一种神经上皮肿瘤，被合计发祥于聚会下器官的特殊室管膜细胞，已被列入WHO CNS分类的先前版块中，但松果体区促纤维增生型黏液样肿瘤，SMARCB1突变型，一种荒僻的无恶性组织病理学处所的SMARCB1突变肿瘤，是WHO CNS5新增内容，尚未有CNS WHO 分级。

第五版 WHO 核心神经系统松果体肿瘤分类与分型

天然对于PPTID、松果体区乳头状肿瘤以及松果体区促纤维增生型黏液样肿瘤SMARCB1突变型的组织学分级尺度仍有待明确，但分子盘考在松果体区肿瘤的会诊中阐扬着更为进犯的作用。这一丝可通过KBTBD4 读码框内插入的诠释得以体现，它当今是PPTID会诊的一个梦想尺度。

分子分析也可能提供进犯的预后信息。一个例子是将松果体母细胞瘤分为四个亚型，这些亚型流清晰不同的分子和临床特征：(1) 松果体母细胞瘤，miRNA惩处变异1，发生于儿童，其特征是DICER1、DROSHA、DGCR8的突变，且具有中等的预后；(2) 松果体母细胞瘤，miRNA惩处变异2，主要发生于年齿较大的儿童，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突变为特征，但在该亚组中，预后邃密；(3) 松果体母细胞瘤，MYC/FOXR2激活型，发生于婴儿，其特征是MYC激活和FOXR2过抒发，何况总体预后很差；(4) 松果体母细胞瘤，RB1变异型，发生于婴儿，与视网膜母细胞瘤相似，具有频频的调治扩散和相当差的预后。

对于脑肿瘤，我司故意狡计了“脑肿瘤460基因检测”名堂，该名堂袒护了松果体肿瘤中的DICER1、DROSHA、DGCR8、RB1、KBTBD4、PTEN、FOXR2、MYC、TSC1、ATRX、H3 K27M和SMARCB1等基因的外显子或重要位点区域，提拔松果体肿瘤患者临床会诊和分子分型，潜在携带靶向调节，评估预后和遗传风险。另外，如需更全面的检测，可遴荐我司的“实体瘤全外显子组基因检测”名堂。

参考文件：

Jones VM, Kanter JH, Russo GA, Simmons NE, Tafe LJAG真人百家乐官方, Zanazzi GJ. A Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation in an Octogenarian Contains a Rare KBTBD4 Insertion. Int J Surg Pathol. 2024;32(5):962-969. doi:10.1177/10668969231201411

发布于：江苏省

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