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深刻领会PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动在原发与复发性疾病组织样本中的散播特征
2024年12月10日-13日，备受珍爱的第47届圣安东尼奥研讨会（SABCS）在好意思国圣安东尼奥魁伟举行。此前，CAPItello-291接头仍是初步探讨了Capivasertib调处氟维司群在HR+/HER2-局部晚期或融合性乳腺癌患者中的显赫疗效与期骗后劲[1]。这次大会上，CAPItello-291接头的一项最新探索性分析摈弃出炉（摘录号P2-03-16）[2]，引起平凡照看。
这次探索性分析聚焦于CAPItello-291接头华夏发性与复发性疾病组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的流行情况，并对各组间更平凡的分子特征进行了探讨，摈弃标明，原发或复发性组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的阳性率相当，辅导在基因检测中不应受到原发/复发肿瘤样本范围，应积极进行基因检测，以便尽早识别潜在的调养靶点，为患者提供更多获益机会。借此机会，医学界特邀四川省东说念主民病院罗静教师针对CAPItello-291接头的最新探索性分析效果进行深刻解读，并针对检测迫切性、检测样本摄取以及原发或复发肿瘤基因组调动景色发表迫切不雅点，为乳腺癌精确调养提供新的念念路与概念。
图1 接头壁报
关节接头推行
接头布景
Capivasertib行为公共首个获批的AKT扼制剂，于2023年11月16日得到好意思国食物药品监督科罚局（FDA）的批准，用于调养HR+/HER2-乳腺癌。在关节III期CAPItello-291接头中[2]，关于PI3K/AKT通路基因调动的肿瘤患者，相较于单用氟维司群，Capivasertib与氟维司群调处用药组的疾病进展或去世风险裁汰了50%[风险比（HR）=0.50，95%置信区间（CI），0.38-0.65；p≤0.001]，中位无进展生涯期（PFS）为7.3个月 vs 3.1个月。此外，值得防卫的是，接头纳入了好像69%的CDK4/6扼制剂经治患者，该亚组中，Capivasertib+氟维司群相干于安危剂+氟维司群组，中位PFS雷同显赫延迟 (5.5个月 vs 2.6个月；HR=0.59，95%CI，0.48-0.72) 。因此，关于CDK4/6扼制剂经治患者，Capivasertib的临床期骗出息雷同尤为矍铄。
在CAPItello-291接头中，入组患者均积蓄了基于肿瘤组织的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本以进行下一代测序（NGS），这些样本涵盖了原发性或复发性疾病阶段。总体537例具备有用NGS检测摈弃的样本中，49.3%的样本检测出PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动。这次探索性分析中，接头者评估了原发性与复发性肿瘤组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的发生情况，并探讨了各组之间更平凡的分子特征。
接头时代
接头对CAPItello-291中非配对的原发性和复发性乳腺癌样本的分子特征进行了总结性分析，旨在评估PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动在原发肿瘤与复发疾病组织中的流行病学特征。组织样本被分类为原发性样本（乳腺/淋联接）和复发性样本（剖解部位非乳腺/淋联接）。接头者对突变阳性率≥2%的致病/可能致病基因进行了分析，并按原发性/复发性和PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动/非调动景色进行分类。统计分析使用卡方覆按或Fisher精确覆按进行，通盘分析均为探索性。
图2 接头筛选经由图
接头摈弃
接头共分析了594例样本，其中381例（64.1%）被界说为原发性，156例（26.3%）被界说为复发性，57例（9.6%）被界说为未知/无效，抹杀在进一步分析除外。分析摈弃披露，原发性和复发性队伍中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的阳性率相似。总体上，原发性对比复发性为50.7% vs 46.2%（p=0.39）。
图3 原发性和复发性肿瘤组织PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的阳性率
按基因分类时，原发性对比复发性队伍，各基因调动阳性率未见显赫互异，其中：PIK3CA：36.2% vs 30.8%（p=0.27）；AKT1：5.5% vs 6.4%（p=0.84）；PTEN：5.7% vs 6.4%（p=0.94）。值得防卫的是，复发样本在ESR1（5% vs 17%，p<0.001）、BRCA2（5% vs 11%，p=0.02）、GATA3（17% vs 24%，p=0.04）、CDKN2A（2% vs 6%，p=0.04）和SMAD4（1% vs 4%，p=0.04）等基因的调动方面更为常见。
图4 A. 在复发性与原发性肿瘤组织样本中富集的基因变异；B. 左证PIK3CA/AKT1/PTEN变异景色，在复发性与原发性肿瘤组织样本中富集的基因变异
此外，不管在PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异组还口舌变异组中，ESR1突变在复发时均显赫增多，而GATA3突变在非变异组中更为丰富，CDKN2A突变则在变异组中显赫增多。总体比较PIK3CA/AKT1/PTEN变异组与非变异组时，变异组在CDH1、MAP3K1、TBX3、CBFB和BCL6等基因调动上更为常见，而非变异组则在与细胞周期筹议的基因（如GATA3、CCND1和MYC）上的调动更常见，这些调动可能通过影响细胞周期从而导致内分泌调养和CDK4/6扼制剂耐药性的发生[3]。
图5 在总体PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动与非调动肿瘤组织队伍中富集的基因变异
接头论断
总体而言，原发性和复发性肿瘤组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的阳性率相似，检测一致性较高，辅导不管使用原发肿瘤组织照旧复发肿瘤组织均能准确检测，并素养精确诊疗履行和临床用药。此外，复发性组织中ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因的调动显赫加多，辅导这些基因调动在初始疾病复发中可能贯通潜在作用。
各人点评
01、PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动是HR+/HER2-乳腺癌患者的安详不良预后因子，AG百家乐路子PAM通路扼制剂的期骗出息进一步突显精确检测迫切性
罗静 教师
好像50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN基因调动[4-10]。左证往期接头，中国东说念主群的PIK3CA突变率约为32%-50%[8-14]，而公共数据为31%-40%[4-7]。值得防卫的是，与白东说念主群体比拟，中国乳腺癌患者的AKT1基因突变频率相对较高，约为4%-8%[12]。此外，公共约5%的乳腺癌患者存在PTEN突变[7-9]，而中国患者的突变率约为4%[13,14]。
多项接头标明，与PAM通路普通的乳腺癌患者比拟，存在PI3K/AKT/PTEN基因调动的患者面对更高的疾病进展和去世风险，而况其无复发生涯率及无病生涯率显赫裁汰。举例，一个轮廓7项接头的Meta分析披露[15]，特定PIK3CA激活突变是乳腺癌患者的不良预后安详因子（HR=1.67，p=0.007），显赫加多了患者的疾病进展及去世风险（HR=2.05，p=0.002）。另一项针对600多例乳腺癌肿瘤组织样本及轮回肿瘤DNA（ctDNA）样本的分析发现[16]，捎带AKT1 E17K突变的患者比拟于野生型AKT1患者，其去世率彰着更高（16.4% vs 29.7%）。雷同，另一项涵盖27项接头、认为10231名患者的Meta分析披露[17]，相较于普通抒发的东说念主群，PTEN抒发缺失的乳腺癌患者在无复发生涯期（DFS）及总生涯期（OS）方面进展更差。因此，准确识别PAM通路突变的患者群体，关于裁汰其疾病进展和去世风险至关迫切。
令东说念主欣忭的是，现在已有多种靶向PAM信号通路的扼制剂班师干预临床履行，包括PI3K扼制剂、AKT扼制剂和mTOR扼制剂。其中，公共首个获批的AKT扼制剂Capivasertib为PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精确调养摄取。精确会诊是竣事精确调养的前提，通过检测PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异景色，不错为更多患者提供从PAM通路扼制剂调养中获益的机会，激动精确诊疗的发展。
02、原发性病灶和复发性病灶中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动的阳性率相似且一致性较高，辅导不管是基于原发性病灶照旧复发性病灶，检测摈弃均可素养临床用药
罗静 教师
鉴于PAM通路特地激活对乳腺癌患者预后的显赫影响，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测能提供关节的分子信息，助力调养摄取和预后评估。同期，接头中披露的原发病灶与复发病灶PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的高一致率标明，在临床履行中可左证具体情况活泼摄取样本类型，这为竣事精确医疗创造了条目。
韩国的一项总结性分析披露[18]，PIK3CA基因突变率在原发灶与融合灶间的总体一致性高达87.8%，标明融合灶雷同可行为PIK3CA突变检测的可靠样蓝本源。另一项连系分析也进一步阐明了这一不雅点，摈弃披露原发灶与融合灶间PIK3CA热门突变的汇总不一致率仅为9.8%[19]。这些数据共同标明，不管是关于原发病灶照旧融合灶均可进行PIK3CA、AKT1和PTEN基因突变的检测。
总之，基于原发性和复发性病灶中PIK3CA、AKT1和PTEN基因检测的高度一致性，辅导临床大夫应荧惑患者干预晚期时积极、实时检测，同期无须呆板于样蓝本源，摄取合适患者的检测时机和时代，以便患者更好地获益于后续调养计策。
03、PIK3CA/AKT1/PTEN变异队伍与非变异队伍的基因调动互异和复发组织中特定基因调动的潜在作用
罗静 教师
在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA、AKT1和PTEN等基因的调动被平凡招供为关节的致病身分。基于CAPItello-291试验的摈弃，本文探讨PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异组与非变异组在基因调动方面的互异以及复发组织中特定基因调动的潜在作用。
接头披露，原发性和复发性样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因调动阳性率相似（50.7% vs 46.2%）。但在复发肿瘤组织中，ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因调动的阳性率显赫加多。总体而言，这些基因调动反应了肿瘤的遗传异质性，辅导了不同的调养响应及复发机制，接头摈弃可能为将来HR+/HER2-乳腺癌患者的调养计策提供新的探索概念。
总结
总而言之，CAPItello-291接头的冲突性效果象征着晚期乳腺癌调养干预精确医疗的新纪元。Capivasertib调处氟维司群在HR+/HER2-局部晚期或融合性乳腺癌患者中展现了显赫疗效，尤其是在捎带PIK3CA、AKT1和PTEN调动的患者中。这些调动不仅在乳腺癌的发生和发展中起着关节作用，照旧安详的不良预后身分。接头摈弃强调，在病情进展到晚期时，实时进行NGS检测终点迫切，以准确制定患者的最好调养决策，并可能擢升生涯率。此外，接头标明原发与融合样本中基因检测的一致性，辅导基因检测摈弃的有用性和可靠性，为临床提供了可靠的分子病理依据。将来，深刻承接这些关节基因变异将激动个性化与有用的调养计策，从而改善患者的生活质地和预后。同期，将来接头将继续探索这些调动的分子机制，以优化调养决策，力务竣事更精确的调养目的。
各人简介
罗静 教师
四川省东说念主民病院乳腺科 科室主任
主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌各人委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员
中国医师协会外科学分会乳腺外科各人组委员
中华医学会肿瘤学专委会乳腺学组青委委员
四川省抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员
四川省抗癌协会肿瘤整形专科委员会副主任委员
四川医疗卫生与健康促进会乳腺病学专委会主任委员
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参考文件：
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