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ZN-1041在伴有核心神经系统回荡的患者中推崇出高效抗肿瘤活性
撰文 | Key
小引
2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在好意思国圣安东尼奥举行。SABCS旨在向海外学术界、医生和谈判东说念主员提供关联乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿信息。
中国医学科学院病院马飞莳植团队的一项题为“靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受体贬抑剂（TKI）ZN-1041作用于核心神经系统（CNS）回荡乳腺癌患者的谈判扫尾（PS8-01）”入选了大会报说念。医学界特邀中国医学科学院肿瘤病院马飞莳植对本谈判进行深刻解读，共享特有视力。
ZN-1041为乳腺癌脑回荡患者带来新但愿
马飞莳植谈说念，乳腺癌脑回荡（BCBM）在统统中发生率高居第二，是预后最差、中位生计时候最短的回荡类型。其中，HER+和三阴性BCBM发生概率最高，在HER+乳腺癌晚期患者中约有50%会出现脑回荡。相较于其他部位回荡，BCBM患者的生计期更短，预后更差，1年内弃世率高达80%，很少有患者生计期大于5年。同期，BCBM患者可能出现头痛、恶心、吐逆、局灶性神经功能进击、通晓进击、癫痫发作等症状，这些症状取决于回荡灶的位置和是否存在病灶邻近水肿。
但现在现存的靶向诊治药物大多难以通过血脑障蔽，导致颅内贬抑作用不如颅外，临床疗效差。曲妥珠单抗等单抗类药物能在HER+ BCBM患者脑部回荡灶网络，但其穿透血脑障蔽的智力仍然有限。其次，有一些新式ADC类药物和小分子TKI，对HER+ BCBM患者有一定的颅内数据扫尾泄露，但仍濒临很多挑战，如耐药性和毒性响应等。此外，现时死心脑回荡的主要时代是局部诊治结合全身诊治的多学科互助口头，但颅内6~12个月后复发或进展仍很常见，且会带来通晓功能下落、言语、肢体畅通功能受损等不良事件。因此，亟需竖立随机高效通过血脑障蔽、安全、灵验、高遴荐性的靶向诊治药物。
ZN-1041行动一种新式靶向HER2的小分子TKI，在分子构象上有其本身上风，随机高效通过血脑障蔽并在脑内达到灵验的药物浓度。ZN-1041的1a期和1b期临床历练已考证了其安全性和抗肿瘤特质，颅内病灶的疗效更是达到且杰出了蓄意预期。
ZN-1041全面布局HER2+ BCBM限制，助力患者早期获益
马飞莳植先容，在本次大会中展示了ZN-1041最新的1c期数据，旨在评估ZN-1041+曲妥珠单抗+卡培他滨的结合诊治决策在诊治HER2+ BCBM及颅外疾病中的安全性和疗效。
ZN-1041-101（NCT04487236）是一项多中心、通达标签的1期谈判，包括以下阶段：
1）1a期：对不管是否有脑回荡的HER2阳性实体瘤患者进行ZN-1041单药剂量递加谈判；
2）1b期和1c期：评估ZN-1041结合卡培他滨（1000mg/m²，逐日两次，服用14天，停药7天）及曲妥珠单抗（初度负荷剂量8mg/kg，随后每三周一次督察剂量6mg/kg）诊治HER2+ BCBM患者的疗效。
主要止境是评估诊治的安全性和耐受性，并信服后续谈判的保举2期剂量（RP2D）。次要止境包括药代能源学以及字据RECIST 1.1和RANO-BM法式评估抗肿瘤疗效。
图1 谈判蓄意
疗效显赫
扫尾浮现，在1c期谈判中，共有40名未接管过TKI诊治的BCBM患者，接管了ZN-1041结合卡培他滨和曲妥珠单抗诊治，AG百家乐下载统统患者均耐受细腻。在安妥肿瘤评估法式的34名BCBM患者中，随访的中位时候为13.9个月，客不雅缓解率（ORR）为79.4%（95%CI：62.10-91.30）；颅内ORR为75.0%（95%CI：56.6-88.5）；疾病死心率（DCR）达到100%。Kaplan-Meier分析揣测中位无进展生计期（PFS）为14个月（95% CI：9.13-17.94），中位响应握续时候（DoR）为12.6个月（95% CI：6.7-16.59），12个月PFS率为56.4%（95% CI：37.76-71.45）。
其中，对32名伴有脑回荡患者的亚组分析浮现，ZN-1041结合卡培他滨和曲妥珠单抗的诊治具有显赫疗效，中位颅内PFS为17.4个月（95%CI：8.74-19.61），中位颅内DoR为14.7个月（95%CI：6.51-未达到）。
图2 疗效数据
安全性分析
与诊治关连的3级及以上不良事件（>5%）包括高胆红素血症（20%）、γ-谷氨酰回荡酶（GGT）升高（17.5%）、白细胞减少（15%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5.7%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（7.5%）、体重下落（7.5%）和头痛（7.5%）。统统级别泻肚的发生率为37.5%，未出现≥3级的泻肚病例。
图3 安全性数据
ZN-1041引颈乳腺癌转换药物以前
马飞莳植示意，基于ZN-1041-101这一具有里程碑酷爱酷爱的谈判扫尾，不错不雅察到在针对TKI初治的HER2+ BCBM的患者群体中，ZN-1041单药使用或与卡培他滨和曲妥珠单抗的结合诊治决策，展现出了极为饱读励东说念主心的初步疗效与耐受性。
现在中国国度药品监督处治局（NMPA）对这一转换药物的密切关心与积极评估，预示着ZN-1041有望加快其临床诈欺的秩序，为更多患者带来福音。值得一提的是，ZN-1041在谈判中展现出的对颅内回荡防护作用的显赫擢升，这无疑是对现时乳腺癌诊治限制的一大孝敬，它不仅蔓延了患者的生计期，更在生活质料上给以了骨子性的改善。
瞻望以前，马飞莳植指出，跟着谈判的深刻与样本量的扩大，ZN-1041的临床数据将进一步丰富和完善，将揭示其更为全面的诊治后劲。同期，这一效力也激发着中国科研界握续探索，勉力在乳腺癌，尤其是伴CNS回荡这一复杂而毒手的诊治限制，推出更多源自中国的原创性诊治决策。期待在不远的将来，会有更多像ZN-1041这么的转换药物问世，为全球乳腺癌患者，十分是那些濒临CNS回荡的患者，提供愈加精确、灵验的诊治遴荐，共同鼓励乳腺癌诊治迈向一个新的高度。
参考文件：
[1]2024 SABCS. Abstract PS8-01： ZN-1041, a potential best-in-class BBB Penetrable HER2 Inhibitor, has high antitumor activity in patients with Breast Cancer with CNS Metastases.
众人简介
马飞
国度癌症中心/中国医学科学院肿瘤病院 内科诊治中心主任
莳植部长江学者特聘莳植、北京协和医学院长聘莳植
分子肿瘤学世界要点本质室 PI、国度要点研发计算首席
肿瘤智能化医疗器械谈判与评价结合本质室雅致东说念主
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
健康中国谈判中心癌症防治众人委员会主任委员
国度肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼布告长
中国乳腺癌筛查与早诊早治范例委员会布告长
国度抗肿瘤药物临床诈欺监测专委会布告长
中国抗癌协会肿瘤药物临床谈判专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤腹黑病分会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤转换谈判院理事长
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本文审核：马飞莳植
拖累剪辑：Sheep
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