发布日期：2024-04-03 12:26 点击次数：152
IGFBP2抒发评估idh突变的胶质瘤患者生活（IGFBP2 expression predicts IDH-mutant glioma patient survival）AG真人百家乐官方
英文简介：
Mutations of the isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 genes occur in ~80% of lower-grade (WHO grade II and grade III) gliomas. Mutant IDH produces (R)-2-hydroxyglutarate, which induces DNA hypermethylation and presumably drives tumorigenesis. Interestingly, IDH mutations are associated with improved survival in glioma patients, but the underlying mechanism for the difference in survival remains unclear. Through comparative analyses of 286 cases of IDH-wildtype and IDH-mutant lower-grade glioma from a TCGA data set, we report that IDH-mutant gliomas have increased expression of tumor-suppressor genes (NF1, PTEN, and PIK3R1) and decreased expression of oncogenes(AKT2, ARAF, ERBB2, FGFR3, and PDGFRB) and glioma progression genes (FOXM1, IGFBP2, and WWTR1) compared with IDH-wildtype gliomas. Furthermore, each of these genes is prognostic in overall gliomas; however, within the IDH-mutant group, none remains prognostic except IGFBP2 (encodinginsulin-like growth factor binding protein 2). Through validation in an independent cohort, we show that patients with low IGFBP2 expressiondisplay a clear advantage in overall and disease-free survival, whereas those with high IGFBP2 expressionhave worse median survival than IDH-wildtype patients. These observations hold true across different histological and molecular subtypes of lower-grade glioma. We propose therefore that an unexpected biological consequence of IDH mutations in glioma is to ameliorate patient survival by promoting tumor-suppressor signaling while inhibiting that of oncogenes, particularly IGFBP2.
伸开剩余55%华文简介：
异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2基因的突变发生在约80%的低分级(WHO II级和III级)胶质瘤中。突变的IDH产生(R)-2-羟基戊二酸，一样DNA高甲基化，可能运行肿瘤发生。原理的是，IDH突变与胶质瘤患者生活的好转讨论，但其生活各异的潜在机制仍不了了。通过比较分析286例IDH-wildtype而IDH-mutant较劣品位的神经胶质瘤TCGA从一个数据集,咱们论说IDH-mutant神经胶质瘤肿瘤终端基因的抒发加多(NF1、PTEN和PIK3R1)和减少致癌基因的抒发(AKT2, ARAF, ERBB2、FGFR3 PDGFRB)和神经胶质瘤进展基因(FOXM1、IGFBP2 WWTR1)而IDH-wildtype神经胶质瘤。此外，一齐这些基因在所有这个词胶质瘤中齐是预后的;可是,IDH-mutant集团内,除了IGFBP2仍然预后(encodinginsulin-like助长因子贯串卵白2)。在一个独自的群体,通过考据咱们标明患者低IGFBP2 expressiondisplay较着的上风在合座和无病生活,而那些高IGFBP2 expressionhave生活中值比IDH-wildtype病东谈主。这些不雅察终端适用于初级别胶质瘤的不同组织学和分子亚型。因此，咱们提议，神经胶质瘤中IDH突变的一个出东谈主预思的生物学终端是，通过促进肿瘤终端因子信号传导，同期终端癌基因，终点是IGFBP2，来好转患者的生活。
恶性胶质瘤是成东谈主较常见的原发性脑瘤，但导致WHO II级和III级胶质瘤(以下统称为初级别胶质瘤，LGG)发病机制的复发性遗传改造仍有待深信。异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)基因的单个体细胞突变(主要为R132H)发生在约80%的LGGs和继发性胶质母细胞瘤中。IDH1编码胞质异柠檬酸脱氢酶1,一种酶,这种酶催化异柠檬酸的升沉率2-oxoglutarate(笔名α-ketoglutarate)相伴与归附型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的分娩。穷乏IDH1突变的肿瘤频繁在IDH2中有单个突变，IDH2是柠檬酸轮回中的一个线粒体基因。
IDH1和IDH2突变中较引东谈主注打算生化发现是得回性的新花式活性，催化2-氧戊二酸盐归附为2-羟基戊二酸盐(R)对映体[(R)2-HG]。(R)2-HG已被施展是多种2-氧戊酸依赖双加氧酶的竞争性终端剂，包括组卵白去甲基化酶和五甲基胞嘧啶羟化酶的TET家眷。与此同期，突变IDH1在细胞培养和动物模子中终端组卵白去甲基化，一样DNA高甲基化，从而阻断细胞分化。同样，ag百家乐大平台具有IDH突变的胶质母细胞瘤和LGGs也弘扬出CpG岛甲基化表型。天然通过药物靶向突变体IDH1或IDH2可通过减少(R)2-HG的产生来一样肿瘤细胞分化，但对胶质瘤助长的终端作用仍不较着，全基因组DNA甲基化[16]无较着变化。因此，DNA高甲基化偏抓靶基因调控在胶质瘤生物学中的作用尚不解确。与idh野生型比拟，idh突变型胶质瘤的一个原理的临床特征是总体生活期延迟:胶质母细胞瘤患者的生活期延迟了2 - 3倍，而LGGs患者的生活期延迟了3 - 5倍。DNA甲基化讨论基因抒发是否导致了生活上风还有待探索。
为了惩处这些问题，咱们对286例IDH-野生型和IDH-突变型LGGs进行了比较分析，以深信这些基因的各异抒发不仅不错延迟存活时辰，况兼还与IDH突变有特定的讨论性。
这项询查也促使咱们再行评估恶性胶质瘤的治愈靶点。天然IDH突变的药理学靶向通过减少(R)2-HG的产生来一样肿瘤细胞分化，但对胶质瘤助长的终端作用仍不解确。此外，较近的一项询查标明，idh1突变终端剂可能改造胶质瘤患者的氧化应激反映，从而裁减映照的治愈后果。咱们的终端不仅教导在胶质瘤患者中靶向突变IDH可能会欲盖弥彰，况兼也引起了东谈主们对恶性胶质瘤治愈分子靶点选拔的体恤。举例，由于总体生活期与EGFR或PDGFRA的抒发费事讨论性，即使在EGFR或PDGFRA过抒发的肿瘤中，靶向相应的通路也可能无效。比拟之下，靶向ERBB3信号可能欲盖弥彰，因为ERBB3的品貌和活性与普及生活率之间存在统计学关联。总而言之，久了了解对患者生活至关伏击的信号通路可能是普及恶性胶质瘤治愈疗效的基础。
询查东谈主员之一INC外洋神经外科医师集团旗下组织外洋神经外科参谋人团(WANG)成员William T. Couldwell解释擅长畛域涵盖脑膜瘤、脑胶质瘤、脑动脉瘤、颅底手术、中风、创伤性脑损害、头部创伤和神经重症照顾等方方面面AG真人百家乐官方。擅长脑膜瘤等脑部、颅底、神经肿瘤、垂体肿瘤、癫痫和脑血管神经外科等的外科治愈。主要询查包括颅底肿瘤的外科治理;脑胶质瘤、垂体腺瘤与脑膜瘤中的信号转导与凋一火;多种神经外科疾病如动脉瘤和各式脑瘤的遗传性等。
发布于：上海市