AG真人百家乐下载 有望达成临床价值！清华团队解密胚胎失活X染色体
发布日期：2025-01-02 09:14 点击次数：69
在哺乳动物中，雌性（XX）与雄性（XY）细胞具有性染色体二态性。为了均衡基因抒发水平，在胚胎发育早期，雌性细胞内一条X染色体会发生转录失活（X chromosome inactivation, XCI）。X染色体失活终点，会引起严重的胚胎发育颓势，多种东谈主类智力颓势疾病，致使胚胎牺牲。因此商议X染色体失活过甚调控机制具有伏击的科学真理和临床价值。
X染色体失活伴跟着剧烈的X染色质结构变化，最终呈现为凝缩的异染色质气象，被称为“巴氏小体”。之前对体外小鼠胚胎干细胞（mESC）分化历程的商议发现，失活X染色体的拓扑结构域（TAD）和区室（compartment）结构王人显著削弱，同期出现了以宏卫星序列Dxz4为限度的超等结构域（Dxz4-separated megadomains，D-megadomains）。
清华大学生命科学学院颉伟践诺室和结合者前期围绕染色体三维结构在哺乳动物生殖和胚胎发育历程中的变化措施和功能进行了一系列商议，包括精子发生、卵子发生、着床前胚胎、着床后胚胎和核移植历程等。但是，染色体三维结构在雌性胚胎发育早期X染色体失活历程中的动态变化历程、机制和功能仍不明晰。
9月10日，清华大学生命科学学院颉伟课题组、王海峰课题组与好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）课题组结合在《当然·遗传》（Nature Genetics）杂志发表了题为“早期胚胎发育中失活X染色高等结构的重新迷惑”（Stepwise de novoestablishment of inactive X chromosome architecture in early development）的商论说文，系统性形色了小鼠胚胎失活X染色体三维染色质构象的重新迷惑历程，其中初度报谈了胚胎发育早期失活的X染色体呈现出一种颠倒的染色质高等结构（Xist-separated megadomains，X-megadomains），并深切探究了其变成的分子机制和参与均衡失活X染色体上必要基因激活和全局性转录千里默的潜在功能，为深切搭伙X染色体失活机制以及染色体高等结构与基因转录调控联系提供了伏击参考。
图1.X染色体高等结构在小鼠胚胎发育历程中的动态变化
小鼠胚胎发育历程中，X染色体失活受到精准而动态的调控。从4-细胞时期开动到囊胚期，父源X染色体发生特异的钤记失活（Imprinted XCI）。之后，父源X染色体在胚外组织中看护钤记失活气象，而在胚胎细胞中，其率先被片晌地再行激活，然后父源或者母源X染色体发生赶快失活（Random XCI）。
在这一责任中，ag百家乐技巧商议东谈主员诳骗课题组开发的高智慧sisHi-C时期，系统分析了从1-细胞胚胎到E9.5胚外组织以及E13.5胚胎细胞的X染色体三维结构，涵盖了X染色体钤记失活和赶快失活的迷惑和看护历程。商议者发现，小鼠胚胎X染色体失活历程中TAD和compartment结构呈现出和mESC分化同样的削弱趋势（图1）。但是在小鼠着床后胚胎的胚外组织中出现了一种独到的以Xist位点为限度的超等结构域，因此将其定名为Xist-separated megadomain（X-megadomains）。这一结构在胚内组织发生赶快X染色体失活的初期也片晌地出现。之前报谈的D-megadomain则主要在胚胎发育后期出现，并只出当今部分小鼠品系中（图1）。X-megadomains在体外培养的胚外内胚层干细胞（XEN）也存在，况兼简略被3D RNA/DNA FISH考证。
图2.黏连卵白（Cohesin）介导的失活X染色体上活跃转录基因的自我间隔
商议东谈主员进一步发现，X-megadomains的变成与Xist基因上游调控区域（Xist Regulatory Region,XRR）的增强子活性以及黏连卵白（Cohesin）结合具有很好的探究性。在XEN细胞中敲除XRR区域、千里默Xist抒发或特异性指令Cohesin降解，王人会破损X-megadomains，而降解CTCF对X-megadomains结构的影响较小。结合之前商议报谈的组卵白乙酰化不错通过乙酰化识别器BRD4进而招募Cohesin的装载（loading）卵白NIPBL，商议东谈主员提倡了X-megadomains变成的分子机制：早期胚胎中Xist基因上游调控区域（XRR）高度活跃的增强子信号促进Cohesin在该区域无数装载，导致Cohesin在隔壁区域无数集结，并通过环挤压（loop extrusion）变成X-megadomains（图2）。
进一步商议发现，X-megadomains被破损后，Xist位点隔壁基因和转录调控序列终点激活，教导Cohesin在Xist和XRR区域的富集可能使得隔壁活跃的DNA区域自我间隔，以辞谢其转录活性向左近区域扩散，从而幸免周围转录千里默基因的终点激活。因此，通度日跃增强子介导的Cohesin装载和活跃基因的自我阻隔，细胞不错更好地看护失活X染色体上必要的基因激活和全局性转录千里默（图2）。总而言之，该责任揭示了小鼠胚胎失活X染色体高等结构的重新迷惑历程，以过甚潜在的基因调控功能。
清华大学生命科学学院颉伟素质、王海峰助理素质和好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）素质为论文的通信作家，清华大学生命科学学院博士后杜振海、2019级博士生胡梁俊、2018级博士生邹卓宁和2019级博士生刘好意思铄为论文共同第一作家。清华大学生命科学学院2022级博士生李梓晗、博士后卢绪坤，好意思国密歇根大学医学院克莱尔·哈里斯（Clair Harris），重庆医科大学素质向云龙，清华大学生命科学学院博士后陈凤玲、于广、许锴和2022级博士生孔凤也在该课题中作出了伏击孝敬。
该课题获取了清华大学践诺动物中心的豪恣协助和救援。商议获取国度当然科学基金会、国度科技部重心研发筹画、清华-北大生命科学聚聚会心、好意思国国立卫生商议院（NIH）国度世俗医学科学商议所（NIGMS)、好意思国国立卫生商议院（NIH）国度儿童健康与东谈主类发展商议所（NICHD）和中国博士后科学基金的经费救援。王海峰获取清华大学笃实专项筹画和本源公益基金资助。颉伟是HHMI海外商议学者和新基石商议员。
论文连气儿：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01897-2
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作家：清华大学