Ag百家乐时间差 二甲双胍又有新发现！Cell子刊阐述，或可退守新冠激发的软弱
发布日期：2024-10-07 05:28 点击次数：155*仅供医学专科东谈主士阅读参考
二甲双胍捏续给咱们带来一个又一个惊喜，继续地刷新咱们对它的判辨。
撰文丨胡小凡
严重急性呼吸系统概述征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）算作新冠病毒的病原体，自爆发以来对全球专家卫生组成了严重威逼。跟着计议的深入，东谈主们迟缓矍铄到新冠病毒不仅影响呼吸系统，还可能对神经系统形成毁伤。一项大型追念性计议潜入，新冠病毒确诊后6个月内，患者出现神经系统和精神抨击的风险增加[1]。其中神经系统最常见的症状包括感觉丧失、味觉抨击和头痛，其次是发作、卒中庸急性炎性多发性神经根精神病（即吉兰-巴雷概述征）[2]。
近期，威尔·康奈尔医学院陈水冰团队、哥伦比亚大学何大一团队等在Cell Stem Cell发表的一项计议揭示，SARS-CoV-2可特异性感染大脑中的多巴胺能（DA）神经元并诱发细胞软弱，而糖尿病常用药物二甲双胍或能通过扼制病毒复制和激活要害信号通路，保护伞经元免受毁伤[3]。这一发现为新冠病毒关系神经退行性疾病的防治提供了新想路。
要害发现：新冠病毒靶向多巴胺能神经元并激发软弱
在计议中，计议东谈主员领先欺诈东谈主源多颖异细胞（hPSC）分化的多巴胺能神经元进行体外SARS-CoV-2感染实验。计议发现，SARS-CoV-2大要通过血管垂死素退换酶2（ACE2）受体参增加巴胺能神经元。在感染48小时后，计议东谈主员借助及时定量团员酶链式反馈（PCR）和免疫染色要津，在多巴胺能神经元中检测到无数病毒复制。此外，通过透射电子显微镜（TEM），计议东谈主员在感染SARS-CoV-2的多巴胺能神经元中不雅察到病毒颗粒的存在（图1）。
图1：SARS-CoV-2感染多巴胺能神经元后，及时定量PCR检测到病毒无数复制（左）并不雅察到多巴胺能神经元中存在病毒颗粒（右）[3]
进一步的IPA（一种生物信息学分析器具）分析发现，在SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中，细胞周期、DNA复制和软弱关系基因显耀上调（图2A）。基因富集分析（GSEA）也阐述，与对照组比拟，SARS-CoV-2感染组的多巴胺能神经元中软弱关系基因富集（图2B）。
SARS-CoV-2感染后的多巴胺能神经元软弱关系特征如下：
软弱关系分泌表型（SASP）的激活：在SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中，SASP关系基因，包括CCL2、CCL20、CSF1、CXCL11、GDF15、IGF2R、IL1B、IL6ST、IQGAP1和TNFRSF11B抒发均显耀上调（图2C）。
算作细胞软弱的生物标记物，β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的活性上调（图2D）。
TEM检测到SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中存在脂褐素，这是一种软弱关系标记物（图2E）。
SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元还阐发出核体积增大（图2F），线粒体功能抨击等。
图2：SARS-CoV-2感染多巴胺能神经元后诱发细胞软弱[3]
与之形成显然对比的是，在SARS-CoV-2感染的肺类器官、胰腺细胞、肝类器官和心肌细胞中，并未不雅察到软弱关系基因显耀上调。
二甲双胍、伊马替尼与利鲁唑：SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元保护剂
由于多巴胺能神经元是帕金森病（PD）中主要退化的细胞类型之一，且多巴胺能神经元软弱已被阐述与帕金森病关系。计议东谈主员入部属手寻找能让多巴胺能神经元免受SARS-CoV-2教养软弱的潜在诊疗药物。计议团队通过对已上市的诊疗各式药物进行高通量筛选，最终发现三种不错退守SARS-CoV-2感染后多巴胺能神经元软弱的药物，区别为：二甲双胍（诊疗糖尿病）、伊马替尼（诊疗白血病）及利鲁唑（诊疗渐冻症）。
计议潜入，不管是预解决（先药物解决，后SARS-CoV-2感染）依然后解决（先SARS-CoV-2感染，玩ag百家乐技巧后药物解决），这三种药物均能显耀缩短病毒RNA水平。同期三种药物以剂量依赖的相貌缩短了β-半乳糖苷酶活性（图3），并下调了SASP关系基因（图4）。
图3：利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼呈剂量依赖的缩短β-半乳糖苷酶活性[3]
图4：与对照组比拟（DMSO组），利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼下调SASP关系基因 [3]
进一步分析发现，在抗病毒活性的分子机制上，三种药物各有不同。伊马替尼主要通过聚积ACE2受体来阻断SARS-CoV-2的参加。利鲁唑可能通过扼制脂肪酸生物合成来阻断SARS-CoV-2感染。二甲双胍则通过上调腺苷酸活化卵白激酶（AMPK）通路判辨保护作用（图5）。此外，在实验中，三种药物在有用浓度下均未检测到赫然的细胞毒性。
图5：与对照组比拟（DMSO组），二甲双胍上调AMPK通路[3]
从缩短入院风险到改善遥远预后：二甲双胍在新冠诊疗畛域继续带来惊喜
事实上，这并非二甲双胍在新冠病毒计议畛域的首秀。算作一种平方使用的降糖药物，二甲双胍已被驯顺为潜在诊疗新冠病毒的药物。2022年发表于N Engl J Med的一项计议潜入[4]，早期采纳二甲双胍诊疗的新冠患者不错缩短入院和去世风险。具体而言，与对照组比拟，二甲双胍诊疗组患者新冠关系急诊就诊、入院或去世风险缩短了42%（图6）。
图6：与对照组比拟，二甲双胍诊疗显耀缩短新冠关系急诊就诊、入院或去世风险[4]
此外，部分新冠康复者会捏续出现生理、激情或判辨方面的症状（包括疲钝、呼吸急遽、头晕、感觉丧失或味觉抨击等），即遥远新冠后遗症。近期一项大限制、当场对照计议发现，二甲双胍能显耀缩短遥远新冠后遗症发生率。计议效果潜入，在300天的随访时分，与劝慰剂组比拟，二甲双胍组遥远新冠后遗症发生率缩短了41%（HR：0.59，95%CI：0.39-0.89；p=0.012，图7）。若是在症状出现后3天内启动服用二甲双胍，该发生率将缩短63%（95%CI：0.15-0.95）。
图7：与劝慰剂组比拟，二甲双胍显耀缩短遥远新冠后遗症发生率[5]
总结
本计议揭示了SARS-CoV-2病毒对多巴胺能神经元的特异性影响。通过体外实验，计议东谈主员发现SARS-CoV-2大要感染多巴胺能神经元，并在其中无数复制，进而诱发细胞软弱。与此同期，计议团队还筛选出了三种药物——二甲双胍、伊马替尼和利鲁唑大要显耀扼制SARS-CoV-2在多巴胺能神经元中的复制，并消弱细胞软弱反馈。荒谬是二甲双胍，不仅能缩短新冠患者入院和去世风险，还能显耀改善遥远预后。这些发现为新冠病毒关系神经退行性疾病的防治提供了新的想路，也为二甲双胍等药物在新冠病毒诊疗畛域的应用开垦了新的出路。
参考文件：
[1].Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021 May;8(5):416-427.
[2].Pezzini A, Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nat Rev Neurol. 2020 Nov;16(11):636-644.
[3].Yang L, Kim TW, Han Y, et al. SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence. Cell Stem Cell. 2024 Feb 1;31(2):196-211.e6.
[4].Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, et al; COVID-OUT Trial Team. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):599-610.
[5].Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, et al; COVID-OUT Study Team. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1119-1129.
背负裁剪丨小林
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